Lex.bg - Закони, правилници, конституция, кодекси, държавен вестник, правилници по прилагане

Информацията е предоставена от Сиела.НЕТ

добави в моите актове

НАРЕДБА № 27 OТ 15 ЮНИ 2007 Г. ЗА ИЗИСКВАНИЯТА КЪМ ДАННИТЕ И ДОКУМЕНТАЦИЯТА ЗА РАЗРЕШАВАНЕ ЗА УПОТРЕБА И РЕГИСТРАЦИЯ НА ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ

Издадена от Министерството на здравеопазването
Обн. ДВ. бр.54 от 3 Юли 2007г., изм. ДВ. бр.33 от 30 Април 2010г.

Раздел I.
Общи положения

Чл. 1. (1) С тази наредба се определят изискванията към данните и документацията, които се представят за разрешаване за употреба или регистрация, за разширяване на обхвата, промяна и подновяване на разрешението за употреба или регистрация по национална процедура, по процедура по взаимно признаване и по децентрализирана процедура за всички видове лекарствени продукти.

(2) Не са обект на тази наредба лекарствени продукти, които влизат в обхвата на Регламент (ЕО) № 726/2004 на Европейския парламент и на Съвета от 31 март 2004 г., утвърждаващ процедури на Общността за разрешаване на и контрол върху лекарствени продукти за хуманна и ветеринарна употреба и постановяващ създаването на Европейска агенция по лекарствата.

Чл. 2. (1) Досието за разрешаване за употреба или регистрация на лекарствени продукти, разширяване на обхвата, промяна и подновяване на разрешението за употреба се представя на български или английски език във формат "Общ технически документ". Заявлението се попълва на български език.

(2) Досието се представя в пет модула съгласно чл. 7, ал. 1, т. 1.

(3) Информацията, която се съдържа в досието, трябва да съответства на указанията за формата, съдържанието и системата за номериране, посочени в "Бележки към заявителите" (Notice to Applicants), том 2В, както и на научните ръководства за качеството, безопасността и ефикасността на лекарствените продукти за хуманната медицина, включени в том 2С, 3, 4, 9А и 10 на "Правила на Европейския съюз за лекарствени продукти" (The Rules Governing Medicinal Products in the European Union), публикувани на страницата в Интернет на Европейската комисия.

(4) Частта на досието, свързана с качеството (химико-фармацевтична и биологична), трябва да съответства и на монографиите и на общите глави на Европейската фармакопея.

(5) Информацията по чл. 27, ал. 1, т. 18, 19, 20, 21 и 22 от Закона за лекарствените продукти в хуманната медицина (ЗЛПХМ) редовно се актуализира от заявителя до завършване на процедурата по подаденото заявление.

(6) С цел мониторинг на оценката полза/риск всяка нова информация, невключена в първоначалното заявление за разрешаване за употреба или регистрация, както и цялата информация по отношение на лекарствената безопасност се представят в Изпълнителната агенция по лекарствата.

(7) След получаване на разрешение за употреба/удостоверение за регистрация за всяка промяна в данните в досието трябва да се подава заявление за промяна в съответствие с изискванията на Регламент (ЕО) № 1084/2003 на Комисията относно проучване на измененията в условията на разрешенията за търговия с лекарствени продукти за хуманна употреба и ветеринарни лекарствени продукти, предоставяни от компетентен орган на държава членка, и на том 9А на "Правила на Европейския съюз за лекарствени продукти" (The Rules Governing Medicinal Products in the European Union) и тази наредба.

Чл. 3. Данните в досието относно производството на лекарствения продукт, подаден за разрешаване за употреба или регистрация, трябва да доказват съответствието на условията на производство с изискванията на добрата производствена практика на Европейския съюз, ЗЛПХМ и нормативните актове по прилагането му.

Чл. 4. В досието на лекарствения продукт се представя цялата информация за оценката на лекарствения продукт, независимо дали е благоприятна или неблагоприятна, включително данни за всички незавършени или прекратени фармако-токсикологични или клинични изпитвания с продукта и/или завършени изпитвания, свързани с незаявени терапевтични показания.

Чл. 5. Представените в досието на лекарствения продукт неклинични (фармакологично-токсикологични) изпитвания трябва да са проведени съгласно изискванията на наредбата по чл. 5, ал. 6 от Закона за защита от вредното въздействие на химичните вещества и препарати или съгласно изискванията на националното законодателство на другите държави членки, въвеждащо разпоредбите на Директива 2004/10/ЕС за принципите на добрата лабораторна практика и тяхното прилагане при изпитването на химични вещества.

Чл. 6. Представените в досието на лекарствения продукт клинични изпитвания трябва да са проведени съгласно изискванията на добрата клинична практика, ЗЛПХМ и нормативните актове по прилагането му.

Раздел II.
Изисквания към данните, които съдържа документацията за разрешаване за употреба и регистрация на лекарствени продукти

Чл. 7. (1) За разрешаване за употреба на лекарствени продукти по чл. 27 ЗЛПХМ заявителят представя в Изпълнителната агенция по лекарствата следната документация:

1. досие на хартиен и на електронен носител, което съдържа:

а) модул 1: административна информация съгласно приложение № 1, съответно приложение № 1.1 за хомеопатични лекарствени продукти по чл. 36, ал. 1 или по чл. 35, ал. 1 ЗЛПХМ, както и съгласно приложение № 2 и приложение № 2.1, а когато е необходимо - и съгласно приложение № 2.2 и приложение 2.3;

б) модул 2: резюмета на данните в модули 3, 4 и 5 съгласно приложение № 3;

в) модул 3: химико-фармацевтична и биологична документация съгласно приложение № 4 и съответно: съгласно приложение № 4.1 за лекарствени продукти, получени от човешка кръв или плазма; съгласно приложение № 4.2 за ваксини; съгласно приложение № 4.3 за хомеопатични лекарствени продукти по чл. 36, ал. 1 или по чл. 35, ал. 3 ЗЛПХМ и съгласно приложение № 4.4 за растителни лекарствени продукти;

г) модул 4: доклади от неклинични изпитвания съгласно приложение № 5;

д) модул 5: доклади от клинични изпитвания съгласно приложение № 6;

2. проби от крайния лекарствен продукт и стандартни вещества, придружени от аналитични сертификати.

(2) При необходимост Изпълнителната агенция по лекарствата може да изиска и проби от междинни продукти или изходни вещества.

(3) За разрешаване за употреба на лекарствени продукти по чл. 56, ал. 1 ЗЛПХМ, когато заявителят не може да представи изчерпателни неклинични и клинични данни в модули 4 и 5, се представя обосновка съгласно приложение № 6.1.

(4) За разрешаване за употреба на радиофармацевтици и прекурсори заявителят представя досие по ал. 1, т. 1, като модули 3, 4 и 5 са съобразени със специфичните особености, посочени в приложение № 7.

(5) (Изм. - ДВ, бр. 33 от 2010 г., в сила от 05.04.2010 г.) За разрешаване за употреба на лекарствени продукти за модерна терапия заявителят представя досие по ал. 1, т. 1, като модули 1, 3, 4 и 5 са съобразени със специфичните особености, посочени в приложение № 8.

(6) В случаите по ал. 4 и 5 при поискване от Изпълнителната агенция по лекарствата заявителят представя и пробите и документите по ал. 1, т. 2 и по ал. 2.

(7) За разрешаване за употреба на лекарствени продукти по чл. 67, ал. 1, т. 3 ЗЛПХМ модул 3 на досието не се представя.

(8) За разрешаване за употреба на лекарствени продукти по чл. 67, ал. 1, т. 1 и 2 ЗЛПХМ в модули 3, 4 и 5 на досието заявителят представя данни, отнасящи се до съответната промяна.

(9) За разрешаване за употреба на лекарствени продукти по процедура по взаимно признаване към досието заявителят представя декларация, че то е идентично (към датата на подаване на заявлението) на наличното в референтната държава членка, и копие от разрешението за употреба, издадено от референтната държава членка.

Чл. 8. (1) За разрешаване за употреба на лекарствени продукти - алергени, заявителят представя в Изпълнителната агенция по лекарствата документацията по чл. 7, съобразена със специфичните особености на лекарствения продукт, изходните материали и вида на алергените.

(2) За група лекарствени продукти - алергени, при едновременно представяне на пълната документация за разрешаване за употреба на всички продукти в групата заявителят подава едно заявление съгласно приложение № 1. Заедно със заявлението се представя и списък с точно описание на включените в групата лекарствени продукти.

(3) Групирането на лекарствените продукти - алергени, по заявления се извършва според изходните алергенни материали съгласно Анатомо-терапевтично-химичната класификация (ATC код) на Световната здравна организация, лекарствената форма, качествения състав и предназначението (за диагностика или лечение). В една група могат да бъдат включени само лекарствени продукти, принадлежащи към един ATC код според активното вещество (пето ниво на кода), и при условие, че не се различават по лекарствена форма, качествен състав (с изключение на активните вещества) и предназначение (за лечение или за диагностика).

(4) Когато лекарственият продукт не може да бъде класифициран по конкретен ATC код според активното вещество, освен кода "Разни", или лекарственият продукт съдържа комбинация от активни вещества, той не може да бъде включен в група и за всеки такъв продукт се подава отделно заявление, с изключение на случаите по ал. 5 и 6.

(5) Лекарствените продукти по ал. 4, съдържащи само едно активно вещество и имащи еднакъв качествен състав (включващ и активното вещество), могат да бъдат включени като група в едно заявление, ако отговарят на другите изисквания за включване в група по ал. 3.

(6) Лекарствените продукти по ал. 4, съдържащи комбинация от активни вещества и имащи еднакъв качествен състав (включващ и активните вещества), могат да бъдат включени като група в едно заявление, ако отговарят на другите изисквания за включване в група по ал. 3 и количественото съотношение между активните вещества в комбинацията е еднакво във всеки от продуктите в групата.

(7) Групиране не се извършва за лекарствени продукти - алергени, представляващи химикали, които са предназначени само за диагностика на контактен дерматит, или химически синтезирани продукти.

Чл. 9. За разрешаване за употреба на лекарствен продукт по чл. 28, чл. 29, ал. 1 или чл. 32 ЗЛПХМ заявителят представя документацията по чл. 7, като досието е съобразено със специфичните изисквания на приложение № 9.

Чл. 10. За разрешаване за употреба на подобен биологичен лекарствен продукт по чл. 29, ал. 2 ЗЛПХМ заявителят представя документацията по чл. 7, като досието е съобразено със специфичните изисквания на приложение № 10.

Чл. 11. За разрешаване за употреба на лекарствен продукт с влизащо в състава активно вещество с добре установена употреба по чл. 30, ал. 1 ЗЛПХМ заявителят представя документацията по чл. 7, като досието е съобразено със специфичните изисквания на приложение № 11.

Чл. 12. (1) За разрешаване за употреба на лекарствени продукти със смесено досие заявителят представя документацията по чл. 7, като модул 4 и/или модул 5 са комбинация от доклади от проведени собствени неклинични и/или клинични изпитвания и от библиография.

(2) За всеки отделен случай Изпълнителната агенция по лекарствата решава дали предложеният от заявителя формат на представеното досие по ал. 1 отговаря на изискванията на наредбата.

Чл. 13. За разрешаване за употреба на лекарствен продукт по чл. 30, ал. 2 и чл. 31 ЗЛПХМ (фиксирана комбинация) заявителят представя документацията по чл. 7, като данните в модули 4 и 5 са за комбинацията.

Чл. 14. (1) За регистрация на хомеопатичен лекарствен продукт по чл. 35, ал. 3 ЗЛПХМ заявителят представя документацията по чл. 7, с изключение на модул 5.

(2) За всяка липсваща информация в модул 4 се представя обосновка.

(3) При едновременно подаване на документация за регистрация на група хомеопатични лекарствени продукти заедно със заявлението се представя и списък на включените в групата лекарствени продукти.

(4) Групирането на хомеопатичните лекарствени продукти по заявления се извършва според произхода на изходните материали (растителен, химичен, биологичен, минерален, нозоди или друг), лекарствената форма и предназначението.

Чл. 15. (1) За регистрация на традиционен растителен лекарствен продукт по чл. 37 ЗЛПХМ заявителят представя документацията по чл. 7, с изключение на модул 5.

(2) Кратката характеристика на продуктите по ал. 1 може да не съдържа данните по чл. 34, ал. 1, т. 5 ЗЛПХМ, освен ако са необходими за безопасната употреба на продукта.

(3) За продуктите по ал. 1 в модул 1 на досието за регистрация се представят и копия от наличните разрешения за употреба или удостоверения за регистрация на растителния лекарствен продукт, издадени от държава - членка на Европейския съюз, или от трета държава, и копия от откази, придружени с мотивите за решението.

(4) За продуктите по ал. 1 може да не се представят неклинични данни, ако въз основа на информацията от традиционната употреба на лекарствения продукт безвредността му е доказана при посочените условия на употреба.

(5) За продуктите по ал. 1 досието съдържа библиографски или експертни доказателства, че до датата на подаване на заявлението лекарственият продукт или съответстващ му продукт има най-малко 30-годишна употреба в световната медицинска практика, включително най-малко 15 години употреба на територията на Европейската общност, и библиографски данни относно безопасността на продукта, заедно с експертен доклад.

(6) За продукти по ал. 1 или за комбиниран растителен лекарствен продукт документацията за регистрация съдържа и данните по чл. 38, ал. 1 ЗЛПХМ.

(7) По искане на Изпълнителната агенция по лекарствата заявителят представя допълнителни данни, необходими за оценка на безопасността на лекарствения продукт по ал. 1.

Чл. 15а. (Нов - ДВ, бр. 33 от 2010 г., в сила от 30.04.2010 г.) За разрешаване за употреба на лекарствени продукти по утвърдена рецептура, посочени в приложение № 21, заявителят представя досие по чл. 7, ал. 1, т. 1, съдържащо модули 1, 2 и 3, като досието е съобразено с изискванията, посочени в приложение № 22.

Раздел III.
Изисквания към данните, които съдържа документацията за разширяване на обхвата, промяна или подновяване на разрешението за употреба или удостоверението за регистрация на лекарствени продукти

Чл. 16. За разширяване на обхвата на издадено разрешение за употреба по чл. 66, ал. 1 ЗЛПХМ заявителят представя в Изпълнителната агенция по лекарствата:

1. модул 1 съгласно приложение № 1 и приложение № 2;

2. модул 2 съгласно приложение № 3;

3. новите данни в химико-фармацевтичната и биологичната документация, неклиничната или клиничната документация (модул 3, 4 или 5);

4. проби от крайния продукт, предложен в заявлението, и ако е необходимо - стандартни вещества, придружени от аналитични сертификати;

5. описание на системата за лекарствена безопасност, когато е необходимо.

Чл. 17. (1) Промените в разрешението за употреба или в удостоверението за регистрация на лекарствен продукт могат да бъдат промени от тип IA, тип IБ и тип II.

(2) Промяна тип IA или тип IБ е промяна, която отговаря на посочените в приложение № 12 условия.

(3) Промяна тип II е всяка промяна, която не отговаря на условията за промяна тип IА или тип IБ по ал. 2.

(4) За промяна тип IA или тип IБ притежателят на разрешението за употреба представя в Изпълнителната агенция по лекарствата:

1. заявление съгласно приложение № 13;

2. документация съгласно приложение № 12, като в случаите, когато се изискват проби и стандартни вещества, те се придружават от аналитични сертификати.

(5) За промяна тип II притежателят на разрешението за употреба представя в Изпълнителната агенция по лекарствата:

1. заявление съгласно приложение № 13;

2. документ относно регулаторния статус на промяната в различните държави;

3. данните в административната информация, резюметата, химико-фармацевтичната и биологичната документация, неклиничната или клиничната документация, свързани с промяната (модул 1, 2, 3, 4 или 5);

4. проби и стандартни вещества, ако е необходимо в съответствие с естеството на промяната, придружени от аналигични сертификати;

5. европейски план за управление на риска, когато е необходимо;

6. информация съгласно т. 1.7 на приложение № 2, когато заявлението е за ново показание, което е същото като при разрешен за употреба лекарствен продукт, предназначен за лечение, профилактика и диагностика на редки заболявания.

(6) В случай, че промяната е свързана с основно досие на активно вещество, се представя и документация съгласно приложение № 14.

Чл. 18. За изменение във външния вид на опаковката и/или листовката, информацията върху тях и/или начина на нейното представяне, което не е свързано с промяна в кратката характеристика на продукта, притежателят на разрешението за употреба на лекарствения продукт представя в Изпълнителната агенция по лекарствата:

1. заявление съгласно приложение № 15;

2. одобрените макети и/или листовки;

3. описание и обосновка на изменението;

4. макети на предлаганите нови опаковки и/или листовки съгласно т. 1.3.3 от приложение № 2.

Чл. 19. За прехвърляне на правата върху разрешението за употреба по чл. 73, ал. 1 ЗЛПХМ притежателят на разрешението за употреба на лекарствения продукт представя в Изпълнителната агенция по лекарствата:

1. заявление съгласно приложение № 16;

2. документация съгласно приложение № 17.

Чл. 20. (1) За подновяване на разрешението за употреба по чл. 55, ал. 2 или ал. 5 ЗЛПХМ притежателят на разрешението за употреба представя в Изпълнителната агенция по лекарствата:

1. заявление съгласно приложение № 18;

2. обобщено досие съгласно приложение № 19.

(2) В случаите, когато подаването на заявлението и документацията по ал. 1 съвпада по време с промени в разрешението за употреба, за промените се подават отделно заявление и документация съгласно чл. 17, 18 или 19. Тези промени не се отразяват в документацията по ал. 1.

Допълнителни разпоредби

§ 1. Името на лекарствения продукт (отпечатано, написано ръкописно и изречено) трябва да е такова, че да няма риск от объркване с името на друг лекарствен продукт. Свободно избраното (търговското) име на лекарствения продукт не трябва да води до объркване с общоприетото име. Името на лекарствения продукт трябва да не предизвиква подвеждащи асоциации по отношение на състава, качеството, терапевтични или фармацевтични свойства или особености на лекарствения продукт.

§ 2. По смисъла на тази наредба:

1. "ATC код" е кодът на лекарствения продукт съгласно анатомо-терапевтично-химичната класификация, използвана от Световната здравна организация.

2. (изм. - ДВ, бр. 33 от 2010 г., в сила от 05.04.2010 г.) "Биологичен лекарствен продукт" е продукт, чието активно вещество е биологично вещество. Биологични лекарствени продукти са: имунологичните лекарствени продукти и лекарствените продукти, получени от човешка кръв или от човешка плазма; лекарствените продукти, обхванати от точка 1 на приложението към Регламент (ЕО) № 726/2004 на Европейския парламент и на Съвета от 31 март 2004 г., утвърждаващ процедури на Общността за разрешаване на и контрол върху лекарствени продукти за хуманна и ветеринарна употреба и постановяващ създаването на Европейска агенция по лекарствата; лекарствените продукти за модерна терапия, включени в приложение № 8.

3. "Биологично вещество" е вещество, което е произведено или извлечено от биологичен източник и за чието охарактеризиране и определяне на качеството се изисква комбинация от физични, химични, биологични изпитвания и оценка на производствения процес и контрола върху него.

4. "Гостоприемник" е клетка или организъм, възприемчив към определен инфекциозен агент или подпомагащ репликацията на плазмид, вирус или друга форма на чужда нуклеинова киселина.

5. "Заявител" е лицето по чл. 26, ал. 1 ЗЛПХМ.

6. "Изходен материал" е всяко вещество, от което се произвежда или извлича активното вещество. За биологичните лекарствени продукти под "изходен материал" се разбира всяко вещество с биологичен произход, като например микроорганизми, органи и тъкани с растителен или животински произход, клетки или течности (включително кръв и плазма) с човешки или животински произход, както и биотехнологични клетъчни конструкти (клетъчни субстрати, рекомбинантни или не, включително първични клетки).

7. (изм. - ДВ, бр. 33 от 2010 г., в сила от 05.04.2010 г.) "Продукт, получен чрез тъканно инженерство" е продукт, който:

а) съдържа или се състои от клетки или тъкани, получени чрез клетъчно или тъканно инженерство, и

б) се представя като продукт, притежаващ свойства да възстановява, коригира или заменя човешка тъкан, или който се използва или прилага с такава цел.

Продуктът, получен чрез тъканно инженерство, може да съдържа клетки или тъкани от човешки или от животински произход, или и от двата вида. Клетките или тъканите могат да бъдат жизнеспособни или нежизнеспособни. Продуктът може да съдържа и допълнителни вещества, като например клетъчни продукти, биомолекули, биоматериали, химически вещества, структури или матрици.

Продуктите, състоящи се изключително от нежизнеспособни човешки или животински клетки и/или тъкани, които не съдържат никакви жизнеспособни клетки или тъкани и които по правило не действат по фармакологичен, имунологичен или метаболитен път, се изключват от това определение.

За "получени чрез клетъчно или тъканно инженерство" се считат клетки и тъкани, които отговарят най-малко на едно от следните условия:

клетките или тъканите са били подложени на съществена манипулация, така че да бъдат постигнати биологичните характеристики, физиологичните функции или структурните качества, относими към планираното регенериране, корекцията или замяната; по-специално не се считат за съществени манипулациите, изброени в приложение I от Регламент (ЕО) № 1394/2007;

клетките или тъканите не са предназначени за изпълнението на същата основна функция или функции при реципиента както при донора.

8. (изм. - ДВ, бр. 33 от 2010 г., в сила от 05.04.2010 г.) "Лекарствен продукт за генна терапия" е биологичен лекарствен продукт, който има следните характеристики:

а) съдържа активно вещество, което съдържа или се състои от рекомбинантна нуклеинова киселина, използвана или прилагана на хора с цел регулиране, корекция, заместване, добавяне или изтриване на генна секвенция;

б) неговият терапевтичен, профилактичен или диагностичен ефект се свързва пряко със секвенция на рекомбинантна нуклеинова киселина, която той съдържа, или с продукт на генната експресия на тази секвенция.

Лекарствените продукти за генна терапия не включват ваксините срещу инфекциозни заболявания.

9. "Макет" на опаковка е плоско изображение на опаковката в действителните й цветове и размери, представляващо точно копие на опаковката, което (след прегъване и срязване, ако е необходимо), дава ясна представа за нейния триизмерен вид.

10. "Неклинични изпитвания" са всички фармакологични, фармакокинетични и токсикологични изпитвания, проведени върху животни или in vitro.

11. "Основно досие на активно вещество" (ASMF, Active substance master file) е изготвено от производителя на небиологично активно вещество досие за това активно вещество, съдържащо подробна информация по всички раздели на част 3.2.S от модул 3 на досието за разрешаване за употреба на лекарствен продукт, включително поверителна интелектуална собственост на производителя на веществото. Изискванията към съдържанието, оформлението и начина на представяне и използване на ASMF са описани в ръководството за процедурата за ASMF, публикувано на страницата в Интернет на Европейската агенция по лекарствата.

12. "Основно досие на ваксинен антиген" (Vaccine Antigen Master File) е самостоятелна част на досието за разрешаване за употреба на дадена ваксина, което съдържа цялата необходима информация за биологичното, фармацевтичното и химичното естество на всяко от активните вещества, които са част от лекарствения продукт. Тази самостоятелна част може да е обща за една или повече моновалентни и/или комбинирани ваксини, представени от същия заявител или притежател на разрешението за употреба.

13. "Основно досие на плазма" (Plasma Master File) е самостоятелна документация, отделна от досието за разрешаване за употреба, която съдържа цялата подробна информация по отношение характеристиките на човешката плазма, използвана като изходен материал или суровина за производството на междинни фракции, съдържащи се в помощни вещества или активни вещества, които са част от лекарствен продукт или медицинско изделие, съгласно Директива 2000/70/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 16 ноември 2000 г. за допълнение и изменение на Директива 93/42/ЕИО по отношение на медицинските изделия, съдържащи в себе си стабилни продукти, получени от човешка кръв или плазма.

14. "Притежател на основното досие на активното вещество" е юридическото лице, което носи цялата отговорност за основното досие на активното вещество (обикновено това е производителят на активното вещество).

15. "Производство на активно вещество" включва цялостно или частично производство, разфасоване и опаковане на активното вещество преди неговото смесване в състава на лекарствен продукт, включително преопаковане и/или преетикетиране.

16. "Сертификат за съответствие на монографии на Европейската фармакопея (Сертификат за съответствие на Европейска фармакопея)" е сертификат, издаден от Европейския директорат по качество на лекарствата, удостоверяващ, че посочените в сертификата монографии на Европейската фармакопея са подходящи за контрол на качеството на веществото и че ако тези монографии се прилагат (ако е необходимо - допълнени с изисквания, определени в сертификата и приложени към него), е възможно да се провери дали качеството на веществото е подходящо за използване в лекарствени продукти. Сертификатът гарантира, че всички възможни примеси и контаминанти от прилагания начин за производство (включително от изходните материали) на веществото могат да се контролират чрез изискванията в монографиите (допълнени с изискванията в сертификата, ако има такива).

17. (изм. - ДВ, бр. 33 от 2010 г., в сила от 05.04.2010 г.) "Лекарствен продукт за терапия със соматични клетки (соматично-клетъчна терапия)" е биологичен лекарствен продукт, който има следните характеристики:

а) съдържа или се състои от клетки или тъкани, които са били подложени на съществени манипулации, така че в тях са променени биологични характеристики, физиологични функции или структурни свойства, релевантни за предвиденото клинично приложение, или се състои от клетки или тъкани, които в реципиента и в донора не са предназначени да бъдат използвани за същата(ите) основна(и) функция(и). Манипулациите, изброени в приложение I на Регламент (ЕО) № 1394/2007, не се считат за съществени манипулации;

б) представя се като притежаващ свойства за лечение, профилактика или диагностициране на заболяване или се използват и прилагат на хора с такава цел чрез фармакологичното, имунологичното или метаболитното действие на неговите клетки или тъкани.

18. "Спецификация" е списък от изпитвания с посочване на аналитични методики и съответни критерии за приемане на резултатите от изпитванията (числени граници, интервали от стойности или други критерии), на които трябва да отговарят активното вещество, лекарственият продукт или определени материали на дадени етапи от производството, за да бъдат счетени за приемливи за предназначението им.

19. "Суровини" са всички други вещества, използвани за производството или извличането на активното вещество, от които активното вещество не произлиза пряко, като реагенти, хранителни среди, фетален телешки серум, добавки, буфери, използвани за хроматография, и др.

20. "TSE-сертификат" е сертификат за съответствие на монографията на Европейската фармакопея за продукти с риск от предаване на причинители на животински спонгиформни енцефалопатии, издаден от Европейския директорат по качество на лекарствата и здравеопазване.

21. "Човешки биоматериали" са всякакви протеини, клетки, тъкани и други биологични материали, получени от човек, които се използват in vitro или ex vivo за оценка на фармакокинетичните свойства на лекарствените вещества.

22. "Ex vivo" - във външна среда след изваждане от жив организъм (за последващо връщане в него).

23. "In vitro" - извън жив организъм.

24. "In vivo" - в жив организъм (Occurring in a living organism).

25. (нова - ДВ, бр. 33 от 2010 г., в сила от 05.04.2010 г.) "Лекарствен продукт за модерна терапия" е всеки от следните лекарствени продукти:

а) лекарствен продукт за генна терапия;

б) лекарствен продукт за терапия със соматични клетки;

в) продукт, получен чрез тъканно инженерство.

26. (нова - ДВ, бр. 33 от 2010 г., в сила от 05.04.2010 г.) "Комбиниран лекарствен продукт за модерна терапия" е лекарствен продукт за модерна терапия, който отговаря на следните условия:

а) той трябва да включва като неразделна част от продукта едно или повече медицински изделия по чл. 2, ал. 1, т. 3 от Закона за медицинските изделия или едно или повече активни имплантируеми медицински изделия по чл. 2, ал. 1, т. 2 от Закона за медицинските изделия, и

б) клетъчната и тъканната му част трябва да съдържа жизнеспособни клетки или тъкани; или

в) клетъчната или тъканната му част, съдържаща нежизнеспособни клетки или тъкани, трябва да може да упражнява върху човешкото тяло действие, което може да се счита за основно спрямо действието на посочените изделия.

§ 3. Документацията заедно с необходимите проби се представя на хартиен и електронен носител в съответния брой екземпляри съгласно приложение № 20.

§ 4. (1) В лекарствените продукти могат да бъдат влагани само оцветители, които отговарят на общите и специфичните изисквания и критерии съгласно Закона за храните и актовете по неговото прилагане.

(2) При изключване на дадено вещество от списъка на оцветителите, разрешени за използване в храни, се спазват сроковете и преходните периоди, определени за това вещество в нормативните актове по ал. 1.

Заключителни разпоредби

§ 5. Наредбата се издава на основание чл. 42 ЗЛПХМ и отменя Наредба № 17 от 2001 г. за изискванията към данните, които съдържа документацията за разрешаване за употреба на лекарствени продукти (ДВ, бр. 55 от 2001 г.).

§ 6. С тази наредба се въвеждат разпоредбите на Директива 2003/63/ЕО на Комисията за изменение на Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и Съвета за въвеждане на кодекс на Общността относно лекарствените продукти за хуманна употреба и на Директива 78/25/ЕИО относно оцветителите, които могат да бъдат използвани в лекарствените продукти.

Преходни и Заключителни разпоредби
КЪМ НАРЕДБА ЗА ИЗМЕНЕНИЕ И ДОПЪЛНЕНИЕ НА НАРЕДБА № 27 OТ 2007 Г. ЗА ИЗИСКВАНИЯТА КЪМ ДАННИТЕ И ДОКУМЕНТАЦИЯТА ЗА РАЗРЕШАВАНЕ ЗА УПОТРЕБА И РЕГИСТРАЦИЯ НА ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ

(ОБН. - ДВ, БР. 33 ОТ 2010 Г., В СИЛА ОТ 30.04.2010 Г.)

§ 7. Подадените към влизането в сила на тази наредба заявления за разрешаване за употреба, за подновяване на разрешения за употреба и за промени в издадените разрешения за употреба на лекарствени продукти по утвърдена рецептура се разглеждат по реда и условията, предвидени в нея.

§ 8. Тази наредба въвежда разпоредбите на Директива 2009/120/ЕО на Комисията от 14 септември 2009 г. за изменение на Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета за утвърждаване на кодекс на Общността относно лекарствени продукти за хуманна употреба по отношение на лекарствените продукти за модерна терапия (ОВ, L 242/3 от 15.09.2009 г.).

§ 9. Наредбата влиза в сила от деня на обнародването й в "Държавен вестник" с изключение на § 1, 3 и 4, които влизат в сила от 5 април 2010 г.

Приложение № 1 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "а"

	Вх. №/дата

ЗАЯВЛЕНИЕ ЗА РАЗРЕШАВАНЕ ЗА УПОТРЕБА НА ЛЕКАРСТВЕН ПРОДУКТ

APPLICATION FORM

РЕЗЮМЕ НА ДОСИЕТО

SUMMARY OF THE DOSSIER

ooooo

АДМИНИСТРАТИВНИ ДАННИ

ADMINISTRATIVE DATA

Този формуляр е за заявление за разрешаване за употреба на лекарствен продукт, което се подава в Изпълнителната агенция по лекарствата по национална процедура, процедура по взаимно признаване или децентрализирана процедура.

The application form is to be used for an application for a marketing authorisation of a medicinal product for human use submitted to the Bulgarian Drug Agency under either a national, mutual recognition or decentralised procedure.

За всяка лекарствена форма и количество на активното вещество в дозова единица, определена маса или обем се попълва отделно заявление. Комбинирано заявление e приемливо в случаите, предвидени в чл. 8, ал. 2 на наредбата по чл. 42 ЗЛПХМ (в такъв случай информацията в съответните раздели на заявлението трябва да бъде представена последователно за всяка лекарствена форма и количество активно вещество).

Usually a separate application form for each strength and pharmaceutical form is required.

A combined application form is acceptable only as provided in article 8 (2) of the Regulation according Article 42 of Law of Medicinal Products for Human Medicine (LMPHM) (information on each pharmaceutical form and strength should be provided successively, where appropriate).

ДЕКЛАРАЦИЯ И ПОДПИС

DECLARATION and SIGNATURE

Име (свободно избрано) на лекарствения продукт:

Product (invented) name:

На кирилица:

Cyrillic

На латиница:

Latin

Количество(а) на активното вещество в дозова единица, определена маса или обем:

Strength(s):

Лекарствена форма:

Pharmaceutical form:

Активно(и) вещество(а):

Active Substance(s):

Заявител:

Applicant:

Упълномощено от заявителя лице за кореспонденция*:

Person authorised for communication*, on behalf of the Applicant:

Тук потвърждавам, че всички налични данни, които се отнасят до качеството, безопасността и ефикасността на лекарствения продукт, са представени в досието.

Тук потвърждавам, че всички данни са представени както на хартиен, така и на електронен носител и че информацията на двата вида носители е идентична.

Тук потвърждавам, че са платени всички такси по Тарифата по чл. 21, ал. 2 ЗЛПХМ**

It is hereby confirmed that all existing data which are relevant to the quality, safety and efficacy of the medicinal product have been supplied in the dossier, as appropriate.

It is hereby confirmed that all data have been supplied both as hard copy as well as on electronic medium and the information on all kinds of media is identical.

It is hereby confirmed that fees have been paid according to the national rules.

От името на заявителя

On behalf of the applicant


	___________________________________________
	Подпис(и)
	Signature(s)

	___________________________________________
	ИМЕ*
	NAME*

	___________________________________________
	Длъжност/функция
	Function

	________________________________________________	____________________________________________
	Населено място	дата (гггг-мм-дд)
	Place	date (yyyy-mm-dd)

* Забележка: приложете като приложение 6.4 пълномощно за кореспонденция и подписване от името на заявителя

Note: please attach letter of authorisation for communication/signing on behalf of the applicant in annex 6.4

** Забележка. като приложение 6.1 приложете документи за платени такси по Тарифата за таксите, които събира Изпълнителната агенция по лекарствата при осъществяване на дейностите по чл. 21, ал. 2 ЗЛПХМ.

Note: if fees have been paid, attach proof of payment in Annex 6.1

ВИД НА ЗАЯВЛЕНИЕТО

TYPE OF APPLICATION

Забележка. Съответните точки на този раздел се попълват, когато е необходимо.

Note: The following sections should be completed where appropriate.

1.1. ЗАЯВЛЕНИЕТО Е ЗА:

This application concerns:

1.1.1. Централизирана процедура (В съответствие с Регламент (EО) No 726/2004)

A centralised procedure (according to Regulation (EC) No 726/2004)

o << Задължителен обхват >> (Член 3(1)

<< Mandatory scope >> (Article 3(1)

o Приложение (1) (Биотехнологичен лекарствен продукт)	Дата на приемане
Annex (1) (Biotech medicinal product)	от СНМР:
o Приложение (3) (Ново активно вещество за задължителни показания)	(гггг-мм-дд)
Annex (3) (New active substance for mandatory indications)
o Приложение (4) (Лекарствен продукт, предназначен за лечение на	Дата на приемане
редки заболявания)	от СНМР:
Annex (4) (Orphan designated medicinal product)	(гггг-мм-дд)
o << Обхват по избор >> (Член 3(2)
<< Optional scope >> (Article 3(2)
o Член 3(2)(a) (Ново активно вещество)
Article 3(2)(a) (New active substance)
o Член 3(2)(b) (Значимо нововъведение или в интерес на пациентите от Европейския съюз)
Article 3(2)(b) (Significant innovation or interest of patients at Community level)
o <<Генеричен на продукт, разрешен по централизирана процедура >> (чл. 3(3)
<< Generic of a Centrally Authorised Medicinal Product >> (Article 3(3)

Докладчик:	Съдокладчик:
(Име на члена на CHMP)	(Име на члена на CHMP)
Rapporteur:	Co-rapporteur:
(Name of CHMP Member)	(Name of CHMP Member)

1.1.2. ПРОЦЕДУРА ПО ВЗАИМНО ПРИЗНАВАНЕ по чл. 74 и чл. 76, ал. 1 ЗЛПХМ и чл. 28 (2) от Директива 2001/83/ЕО

A mutual recognition procedure (according to Article 74 and 76(1) of LMPHM and Article 28(2) of Directive 2001/83/EC )

Референтна държава-членка:

Reference Member State:

Дата на разрешаването за употреба: (гггг-мм-дд):

Date of authorisation: ( yyyy-mm-dd):

Номер на разрешението за употреба:

Marketing authorisation number:

(да се приложи копие от разрешението - вж. раздел 5.2)

(a copy of the authorisation should be provided - see section 5.2)

Номер на процедурата:

Procedure number:

o Първо използване

First use

Засегната държава-членка(и) (отбележете):

Concerned Member State(s) (specify):

Предложена обща дата за подновяване:

Proposed Common Renewal Date:

Ако се кандидатства за отмяна или изменение в цикъла на подаване на периодични доклади за безопасност, с цел хармонизиране с рождената дата за веществото, моля посочете:

If a waiver or amendment of PSUR-cycle is applied for, to harmonise with a substance birthdate, please specify:

o Повторно използване 1-ва вълна (попълнете и раздел 5.2)

Repeat Use 1st Wave (please also complete section 5.2)

Засегната държава-членка(и) (отбележете):

Concerned Member State(s) (specify):

За следващи процедури копирайте таблицата по-горе

For subsequent procedures copy the boxes above

Съгласувана обща дата за подновяване:

Agreed Common Renewal Date:

o 1.1.3. ДЕЦЕНТРАЛИЗИРАНА ПРОЦЕДУРА по чл.75 и чл. 76, ал. 3 ЗЛПХМ и чл. 28(3) от Директива 2001/83/ЕО

A decentralised procedure (according to Article 75 and 76(3) of LMPHM and Article 28(3) of Directive 2001/83/EC )

Референтна държава-членка:

Reference Member State

Номер на процедурата:

Procedure number

Засегната държава-членка(и) (отбележете):

Concerned Member State(s) (specify)

If a waiver or amendment of PSUR-cycle is applied for, to harmonise with a substance birthdate, please specify:

o 1.1.4. НАЦИОНАЛНА ПРОЦЕДУРА

Държава:

Member State

Ако се кандидатства за отмяна или изменение в цикъла на подаване на периодични доклади за безопасност с цел хармонизиране с рождената дата за веществото, моля посочете:

If a waiver or amendment of PSUR-cycle is applied for, on a voluntary basis, to harmonise with a substance birthdate, please specify:

1.2. ИНФОРМАЦИЯ ЗА ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ, ПРЕДНАЗНАЧЕНИ ЗА ЛЕЧЕНИЕ, ПРОФИЛАКТИКА И ДИАГНОСТИКА НА РЕДКИ ЗАБОЛЯВАНИЯ

Orphan medicinal product information

1.2.1. ПОДАВАНО ЛИ Е ЗАЯВЛЕНИЕ ЗА ОПРЕДЕЛЯНЕ НА ТОЗИ ЛЕКАРСТВЕН ПРОДУКТ КАТО ПРОДУКТ, ПРЕДНАЗНАЧЕН ЗА ЛЕЧЕНИЕ, ПРОФИЛАКТИКА ИЛИ ДИАГНОСТИКА НА РЕДКИ ЗАБОЛЯВАНИЯ?

Has Orphan designation been applied for this medicinal product?

o Не

o Да Номер на процедурата за определяне като продукт, предназначен за лечение, профилактика или диагностика на редки заболявания:

Yes Orphan Designation Procedure Number:

o процедурата не е завършила

Pending

o Издадено решение, с което продуктът е определен като лекарствен продукт, предназначен за лечение, профилактика или диагностика на редки заболявания

Orphan Designation Granted

Дата (гггг-мм-дд):

Date (yyyy-mm-dd):

На основание на критерия "значителна полза": o Да

Based on the criterion of "significant benefit": Yes

o Не

Номер в регистъра на Европейския съюз за лекарствените продукти, предназначени за лечение, профилактика или диагностика на редки заболявания:

Number in the Community Register of Orphan Medicinal Products:

Приложете копие от решението за определяне (приложение 6.18)

Attach copy of the Designation Decision (Annex 6.18)

o Издаден отказ за определяне като лекарствен продукт, предназначен за лечение, профилактика или диагностика на редки заболявания

Orphan Designation Refused

Дата (гггг-мм-дд):

Date (yyyy-mm-dd):

Номер на решението на Европейската комисия:

Commission Decision Reference Number:

o Оттегляне на заявлението за определяне като лекарствен продукт, предназначен за лечение, профилактика или диагностика на редки заболявания

Orphan Designation Withdrawn

Дата (гггг-мм-дд):

Date (yyyy-mm-dd):

1.2.2. ИНФОРМАЦИЯ, СВЪРЗАНА С ИЗКЛЮЧИТЕЛНОСТТА ЗА ПАЗАРА НА ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ПРОДУКТИ, ПРЕДНАЗНАЧЕНИ ЗА ЛЕЧЕНИЕ, ПРОФИЛАКТИКА ИЛИ ДИАГНОСТИКА НА РЕДКИ ЗАБОЛЯВАНИЯ

Information relating to orphan market exclusivity

Лекарствен продукт бил ли е определен като лекарствен продукт, предназначен за лечение, профилактика или диагностика на състояние, свързано с показание, което се предлага в това заявление?

Has any medicinal product been designated as an Orphan medicinal product for a condition relating to the indication proposed in this application?

o Не

o Да

Yes

Посочете номера(та) на определянето (номера в регистъра) в Европейския съюз като лекарствен продукт, предназначен за лечение, профилактика или диагностика на редки заболявания:

Please specify the EU Orphan Designation Number(s):

Ако да, издадено ли е разрешение за употреба в Европейския съюз на някой от продуктите, определен(и) като продукт, предназначен за лечение, профилактика или диагностика на редки заболявания?

If yes, has any of the designated Orphan medicinal product(s) been granted a marketing authorisation in the EU?

o Не

o Да

Yes

Моля посочете:

Please specify:

Име, количество на активното вещество в дозова единица, определена маса или обем, лекарствена форма на разрешения продукт:

Name, strength, pharmaceutical form of the authorised product:

Име на притежателя на разрешението за употреба:

Name of the marketing authorisation holder:

Номер(а) на разрешението за употреба:

Marketing authorisation number(s):

Дата на разрешаване:

Date of authorisation:

Ако да, лекарственият продукт, предмет на заявлението, може ли да се смята за "подобен" на някой от разрешените за употреба лекарствени продукти, предназначени за лечение, профилактика или диагностика на редки заболявания? (съгласно чл.3 от Регламент (EО) № 847/2000 на Комисията)

If yes, is the medicinal product, subject of this application, considered as "similar" to any of the authorised Orphan medicinal product(s)? (as defined in Article 3 of Commission Regulation (EC) No 847/2000)

o Не (да се представи необходимата информация в модул 1.7.1)

No (module 1.7.1 to be completed)

o Да (да се представи необходимата информация в модул 1.7.1 и 1.7.2)

Yes (modules 1.7.1 and 1.7.2 to be completed)

1.3. ТОВА ЗАЯВЛЕНИЕ ЗА ИЗМЕНЕНИЕ НА РАЗРЕШЕНИЕ ЗА УПОТРЕБА, ВОДЕЩО ДО РАЗШИРЯВАНЕ НА ОБХВАТА СЪГЛАСНО ЧЛ. 66 ЗЛПХМ И ПРИЛОЖЕНИЕ II НА РЕГЛАМЕНТ (ЕО) № 1084/2003 ЛИ Е?

Is this an application for a change to your existing marketing authorisation leading to an extension as referred to in Article 66 of LMPHM and Annex II of Regulations (EC) no 1084/2003?

o Не (попълнете само раздел 1.4)

No (complete section 1.4 only)

o Да (попълнете информацията по-долу в този раздел и раздел 1.4)

Yes (complete sections below and also complete section 1.4)

Моля уточнете:

Please specify:

промяна в качеството на обявено активно вещество, която не го определя като ново активно вещество

qualitative change in declared active substance not defined as a new active substance

o замяна с друга сол или естер, комплекс или производно (със същата терапевтично активна част)

replacement by a different salt/ester, complex/derivative (same therapeutic moiety)

o замяна с друг изомер, със смес от изомери или замяна на смес от изомери с един изомер

replacement by a different isomer, mixture of isomers, of a mixture by an isolated isomer

o замяна на биологично вещество или на биотехнологичен продукт

replacement of a biological substance or product of biotechnology

o нов лиганд или механизъм на свързване при радиофармацевтик

new ligand or coupling mechanism for a radiopharmaceutical

промяна на екстрахиращия разтворител или на съотношението растително вещество/растителен препарат

change to the extraction solvent or the radio of herbal drug to herbal drug preparation

промяна в бионаличността

change of bioavailability

промяна във фармакокинетиката

change of pharmacokinetics

промяна или добавяне на ново количество за дозова единица/активност на активното вещество

change or addition of a new strength/potency

промяна или добавяне на нова лекарствена форма

change or addition of a new pharmaceutical form

промяна или добавяне на нов път на въвеждане

change or addition of a new route of administration

Забележка.

Заявителят по настоящото заявление трябва да бъде притежателят на съществуващото разрешение за употреба.

Търговското име трябва да е същото като на разрешения за употреба продукт.

При попълване на този раздел трябва да бъдат спазени изискванията на чл. 27, ал. 1, чл. 28, чл. 30, ал. 1, чл. 31 и 32 ЗЛПХМ и на чл. 8(3),10.1,10а, 10b, 10с и 21 на Директива 2001/83/ЕО .

Note:

. the applicant of the present application must be the same as the marketing authorisation holder of the existing marketing authorisation

. this section should be completed without prejudice to the provisions of Articles 27(1), 28, 30(1), 31 and 32 of LMPHM and Articles 8(3), 10.1, 10a, 10b, 10c, and 21 of Directive 2001/83/EC

o Данни за издаденото разрешение за употреба в Европейския съюз/България:

For existing marketing authorisation in the Community / Member State where the application is made

Име на притежателя на разрешението за употреба:

Name of the marketing authorisation holder

Name, strength, pharmaceutical form of the existing product

Номер(а) на разрешението за употреба:

Marketing authorisation number(s)

1.4. ТОВА ЗАЯВЛЕНИЕ СЕ ОСНОВАВА НА СЛЕДНИЯ ЧЛЕН НА ЗЛПХМ И НА ДИРЕКТИВА 2001/83/ЕО

This application is submitted in accordance with the following Article in LMPHM and Directive 2001/83/EC

Забележка. Този раздел се попълва за всяко заявление, включително за заявление по раздел 1.3.

За повече подробности вж. Бележки към заявителите (Notice to Applicants), Том 2А, глава 1.

Note: . section to be completed for any application, including applications referred to in section 1.3

. for further details, refer to Notice to Applicants, Volume 2A, Chapter 1

1.4.1. o Заявление по чл. 27, ал. 1 ЗЛПХМ и чл. 8(3) от Директива 2001/83/ЕО

(т.е. досие с административни данни, данни за качеството, неклинични и клинични данни* )

Article 27(1) of LMPHM and Article 8(3) of Directive 2001/83/EC application (i.e. dossier with administrative, quality, pre-clinical and clinical data*)

o Ново активно вещество

New active substance

Забележка. активното вещество не влиза в състава на продукт, разрешен за употреба от компетентен орган или от Европейския съюз (при централизирана процедура)

Note: constituent of a product not yet authorised by a competent authority or by the Community (for centralised procedure)

o Известно активно вещество

Known active substance

Забележка. влиза в състава на продукт, който е разрешен за употреба от компетентен орган или от Европейския съюз

същият или друг притежател на разрешението за употреба

* за разширяване на обхвата на разрешение за употреба, издадено въз основа на пълно досие, препратки могат да се правят само по отношение на неклиничните и клиничните данни

Note: . constituent of a product already authorised by a competent authority or the Community

. same or different marketing authorisation holder

* for extensions of complete applications, cross references can only be made to pre-clinical and clinical data

1.4.2. o Заявление по чл. 28 ЗЛПХМ и чл. 10(1) от Директива 2001/83/ЕО за генеричен продукт

Article 28 of LMPHM and Article 10(1) of Directive 2001/83/EC generic application

Забележка. Заявление за генеричен лекарствен продукт по смисъла на § 1, т. 9 ЗЛПХМ и на чл. 10(2)(b) от Директива 2001/83/ЕО, с позоваване на референтен лекарствен продукт, разрешен за употреба в държава - членка на Европейския съюз.

Трябва да бъдат представени пълни административни данни, данни за качеството и съответните подходящи неклинични и клинични данни, когато е приложимо.

За повече подробности вж. Бележки към заявителите (Notice to applicants), том 2А, глава 1

Note: . application for a generic medicinal product as defined in § 1, p. 9 of LMPHM and Article 10(2)(b)of Directive 2001/83/EC referring to a so-called reference medicinal product with a Marketing authorisation granted in a Member State or in the Community.

. complete administrative and quality data, appropriate pre-clinical and clinical data when applicable refer to Notice to Applicants, Volume 2A, Chapter 1

Референтен лекарствен продукт, който е или е бил разрешен за употреба за не по-малко от 8 години в Европейското икономическо пространство:

Reference medicinal product which is or has been authorised for not less than 8 years in the EEA

Име на продукта, количество на активното вещество в дозова единица, определена маса или обем, лекарствена форма:

Product name, strength, pharmaceutical form

Притежател на разрешението за употреба:

Marketing authorisation holder

Първо разрешаване за употреба: Дата (гггг-мм-дд)

First authorisation: Date (yyyy-mm-dd)

Държава-членка (на Европейското икономическо пространство)/Европейския съюз:

Member State (EEA)/Community:

Референтен лекарствен продукт, разрешен за употреба в Европейския съюз/България:

Reference medicinal product authorised in the Community/Member State where the application is made

Product name, strength, pharmaceutical form

Притежател на разрешението за употреба:

Marketing authorisation holder

Номер(а) на разрешението(ята) за употреба:

Marketing authorisation number(s)

Лекарствен продукт, използван в изпитванията за биоеквивалентност (когато е приложимо)

Medicinal Product used for bioequivalence study (where applicable)

Product name, strength, pharmaceutical form

Притежател на разрешението за употреба:

Marketing authorisation holder

Източник на продукта (държава-членка):

Member State of source:

1.4.3. o Заявление по чл. 29, ал. 1 ЗЛПХМ и по чл. 10(3) от Директива 2001/83/ЕО

- за хибриден продукт

Article 29(1) of LMPHM and Article 10(3) of Directive 2001/83/EC hybrid application

Забележка. Заявление за лекарствен продукт с позоваване на т. нар. референтен лекарствен продукт, разрешен за употреба в държава - членка на Европейския съюз (например с различна лекарствена форма, различна терапевтична употреба, път на въвеждане, количество на активното вещество в дозова единица...).

Пълни административни данни и данни за качеството, подходящи неклинични и клинични данни.

вж. Бележки към заявителите (Notice to Applicants), том 2А, глава 1

Note: . application for a medicinal product referring to a so-called reference medicinal product with a Marketing Authorisation in a Member State or in the Community (e.g. different pharmaceutical form, different therapeutic use .)

. complete administrative and quality data, appropriate nonclinical and clinical data

refer to Notice to Applicants, Volume 2A, Chapter 1

Reference medicinal product which is or has been authorised for not less than 8 years in the EEA:

Product name, strength, pharmaceutical form

Притежател на разрешението за употреба:

Marketing authorisation holder

Първо разрешаване за употреба: Дата (гггг-мм-дд)

First authorisation: Date (yyyy-mm-dd)

Държава-членка (Европейското икономическо пространство)/Европейския съюз:

Member State (EEA)/Community:

Референтен лекарствен продукт, разрешен за употреба в Европейския съюз/България

Reference medicinal product authorised in the Community/Member State where the application is made

Product name, strength, pharmaceutical form

Притежател на разрешението за употреба:

Marketing authorisation holder

Номер(а) на разрешението(ята) за употреба:

Marketing authorisation number(s)

Лекарствен продукт, използван в изпитванията за биоеквивалентност(когато е приложимо)

Medicinal Product used for bioequivalence studies (where applicable)

Product name, strength, pharmaceutical form

Притежател на разрешението за употреба:

Marketing authorisation holder

Източник на продукта (държава-членка):

Member State of source

Различие(я) в сравнение с референтния лекарствен продукт:

Difference(s) compared to the reference medicinal product

промени в активното(ите) вещество(а)

changes in the active substance(s)

промяна в терапевтичните показания

change in therapeutic indications

промяна в лекарствената форма

change in pharmaceutical form

промяна в количеството на активното вещество в дозова единица, определена маса или обем

change in strength (quantitative change to the active substance(s)

промяна в пътя на въвеждане

change in route of administration

биоеквивалентност не може да бъде доказана чрез изпитвания за бионаличност

bioequivalence cannot be demonstrated through bioavailability studies

1.4.4. o Заявление по чл. 29, ал. 2 ЗЛПХМ и чл. 10(4) от Директива 2001/83/ЕО за подобен биологичен продукт

Article 29(2) of LMPHM and Article 10(4) similar biological application

Забележка. Заявление за продукт с позоваване на референтен биологичен продукт.

Пълни административни данни и данни за качеството, подходящи неклинични и клинични данни.

вж. Бележки към заявителите (Notice to Applicants), том 2А, глава 1

Note: . application for a product referring to a reference biological product

. complete administrative and quality data, appropriate nonclinical and clinical data

refer to Notice to Applicants, Volume 2A, Chapter 1

Reference medicinal product which is or has been authorised for not less than 8 years in the EEA

Product name, strength, pharmaceutical form

Притежател на разрешението за употреба:

Marketing authorisation holder

Първо разрешаване за употреба: Дата (гггг-мм-дд)

First authorisation: Date (yyyy-mm-dd)

Държава-членка (на Европейското икономическо пространство)/Европейския съюз:

Member State (EEA)/Community:

Референтен лекарствен продукт, разрешен за употреба в Европейския съюз/България:

Reference medicinal product authorised in the Community/Member State where the application is made:

Product name, strength, pharmaceutical form

Притежател на разрешението за употреба:

Marketing authorisation holder

Номер(а) на разрешението(ята) за употреба:

Marketing authorisation number(s)

Лекарствен продукт, използван в изпитванията за биоеквивалентност (когато е приложимо)

Medicinal Product used for bioequivalence study (where applicable)

Product name, strength, pharmaceutical form

Притежател на разрешението за употреба:

Marketing authorisation holder

Източник на продукта (държава-членка):

Member State of source

1.4.5. o Заявление по чл. 30, ал. 1 ЗЛПХМ и чл. 10а от Директива 2001/83/ЕО

(добре установена употреба)

Article 30(1) of LMPHM and Article 10a of Directive 2001/83/EC well-established

use application

Забележка. За повече подробности вж. Бележки към заявителите (Notice to Applicants), том 2А, глава 1

За разширяване на обхвата на разрешения за употреба, издадени въз основа на библиографски заявления, препратки могат да се правят само по отношение на неклиничните и клиничните данни.

Note: . for further details, consult to Notice to Applicants, Volume 2A, Chapter 1

. for extensions of bibliographical applications, cross references can only be made to pre-clinical and clinical data

1.4.6. o Заявление по чл. 30, ал. 2 и чл. 31 ЗЛПХМ и чл. 10b от Директива 2001/83/ЕО за фиксирана комбинация

Article 30(2) and 31 of LMPHM and Article 10b fixed combination application"

Забележка. Пълни административни данни и данни за качеството, неклинични и клинични данни само за комбинацията.

По заявление за разширяване на обхвата на разрешение за употреба на лекарствен продукт, съдържащ фиксирана комбинация от активни вещества, препратки могат да се правят само по отношение на неклиничните и клиничните данни.

Note: . complete administrative and complete quality, pre-clinical and clinical data on the combination only

. for extensions of fixed combination applications, cross references can only be made to pre-clinical and clinical data

1.4.7. o Заявление по чл. 32 ЗЛПХМ и чл. 10с от Директива 2001/83/ЕО с информирано съгласие

Article 32 of LMPHM and Article 10c informed consent application

Забележка. Заявление за лекарствен продукт със същия качествен и количествен състав по отношение на активните вещества и същата лекарствена форма като разрешен за употреба в България или в Европейското икономическо пространство лекарствен продукт, чийто притежател на разрешението за употреба е дал писмено съгласие неговите данни да бъдат ползвани в подкрепа на това заявление.

Трябва да бъдат представени пълни административни данни и съгласие за ползване на фармацевтичните, неклиничните и клиничните данни.

Притежателят на разрешението за употреба на референтния продукт и заявителят може да е един и същ или различен.

Note: . application for a medicinal product possessing the same qualitative and quantitative composition in terms of active substances and the same pharmaceutical form of an authorised product where consent has been given by the existing marketing authorisation holder to use their data in support of this application

. complete administrative data should be provided with consent to pharmaceutical, pre-clinical and clinical data

. the authorised product and the informed consent application can have the same or different MAH

Разрешен за употреба продукт в Европейския съюз/България:

Authorised product in the Community / Member State where the application is made:

Product name, strength, pharmaceutical form

Притежател на разрешението за употреба:

Marketing authorisation holder

Номер(а) на разрешението(ята) за употреба:

Marketing authorisation number(s)

Приложете писмо за съгласие от притежателя на разрешението за употреба на разрешения за употреба продукт (приложение 6.2)

Attach letter of consent from the marketing authorisation holder of the authorised product (Annex 6.2)

1.4.8. o Заявление по чл. 37 ЗЛПХМ и чл. 16а от Директива 2001/83/ЕО

Регистрация на традиционен растителен лекарствен продукт

Article 37 of LMPHM and Article 16a Traditional use registration for herbal medicinal product

Забележка. Заявление с пълна документация

вж. Бележки към заявителите, том 2А, глава 1

Note: Complete application refer to Notice to Applicants, Volume 2A, Chapter 1

1.5. РАЗГЛЕЖДАНЕ НА ТОВА ЗАЯВЛЕНИЕ СЕ ИСКА И ВЪВ ВРЪЗКА СЪС СЛЕДНИЯ ЧЛЕН НА ЗЛПХМ, ДИРЕКТИВА 2001/83/ЕО ИЛИ РЕГЛАМЕНТ (ЕО) № 726/2004

Consideration of this application is also requested under the following article in LMPHM, Directive 2001/83/EC or Regulation (EC) N° 726/2004

1.5.1. o Условно одобрение

Забележка. само за централизирана процедура в съответствие с чл. 14(7) на Регламент (EО) № 726/2004

Conditional Approval

Note: centralised procedure only according to Article 14(7) of Regulation (EC) No 726/2004)

1.5.2. o Извънредни обстоятелства (разрешаване под условие)

Exceptional Circumstances

Забележка. съгласно чл. 56 ЗЛПХМ, чл. 22 на Директива 2001/83/ЕО и чл. 14(8) на Регламент (ЕО) № 726/2004

Note: according to Article 56 of LMPHM, Article 22 of Directive 2001/83/EC and Article 14(8) of Regulation (EC) No 726/2004

1.5.3. o Ускорено разглеждане

Accelerated Review

Забележка. само за централизирана процедура в съответствие с чл. 14(9) от Регламент (EО) № 726/2004)

Note: centralised procedure only according to Article 14(9) of Regulation (EC) No 726/2004)

1.5.4. o Чл. 28. ал. 7 ЗЛПХМ и чл. 10(1) на Директива 2001/83/ЕО

(една година изключителност на данните за ново показание)

Article 28 (7) of LMPHM and Article 10(1) of Directive 2001/83/EC (one year of data exclusivity for a new indication)

1.5.5. o Чл. 30. ал. 3 ЗЛПХМ и чл. 10(5) на Директива 2001/83/ЕО

(една година изключителност на данните за ново показание)

Article 30 (3) of LMPHM and Article 10(5) of Directive 2001/83/EC (one year of data exclusivity for a new indication)

1.5.6. o Чл. 181.ЗЛПХМ и чл. 74(а) от Директива 2001/83/ЕО

(една година изключителност на данните за промяна в класификацията)

Article 181 of LMPHM and Article 74(a) of Directive 2001/83/EC (one year of data exclusivity for a change in classification)

2. ДАННИ КЪМ ЗАЯВЛЕНИЕТО ЗА РАЗРЕШАВАНЕ ЗА УПОТРЕБА

AUTHORISATION APPLICATION PARTICULARS

2.1. Име(на) и ATC код

2.1.1. Предлагано (свободно избрано) име на лекарствения продукт в Европейския съюз/държавата-членка/Исландия/Лихтенщайн/Норвегия:

Proposed (invented) name of the medicinal product in the Community/ Member State/ /Iceland/Lichtenstein/ Norway:

Ако са предложени различни (свободно избрани) имена в различни държави-членки по процедура по взаимно признаване или децентрализирана процедура, те трябва да бъдат представени в списък в приложение 6.19

If different (invented) names in different Member States are proposed in a mutual recognition or decentralised procedure, these should be listed in Annex 6.19

2.1.2. Име на активното вещество/активните вещества:

Name of the active substance(s):

Забележка. Трябва да се даде само едно име, като се спазва следният ред на приоритет: международно непатентно име (INN)*, Европейска фармакопея, национална фармакопея, общоприето име, научно име;

* активното вещество трябва да се посочи чрез препоръчаното международно непатентно име в съответната форма (сол или хидрат - ако е в такава форма). За повече подробности вж. ръководството за кратка характеристика на продукта.

Note: only one name should be given in the following order of priority: INN*, Ph.Eur., National Pharmacopoeia, common name, scientific name;

* the active substance should be declared by its recommended INN, accompanied by its salt or hydrate form if relevant (for further details, consult the Guideline on the SPC)

2.1.3. Фармакотерапевтична група (използвайте актуалния ATC код):

Pharmacotherapeutic group (Please use current ATC code):

ATC код: Група:

ATC Code Group

Ако няма ATC код, отбележете, ако е подадено заявление за ATC код:

If no ATC code has been assigned, please indicate if an application for ATC code has been made

2.2. Количество на активното вещество в дозова единица, определена маса или обем;

лекарствена форма; път на въвеждане; опаковка и количества в една опаковка

Strength, pharmaceutical form, route of administration, container and pack sizes

2.2.1. Количество на активното вещество в дозова единица, определена маса или обем и лекарствена форма (използвайте актуалния списък със стандартни термини на Европейската фармакопея)

Strength and Pharmaceutical form (use current list of standard terms - European Pharmacopoeia)

Лекарствена форма:

Pharmaceutical form:

Активно вещество(а) Количество на активното вещество

в дозова единица, определена маса или обем:

Active substance(s) Strength(s)

2.2.2. Път(ища) на въвеждане (използвайте актуалния списък със стандартни термини на Европейската фармакопея

Route(s) of administration (use current list of standard terms - European Pharmacopoeia)

2.2.3. Опаковка, система за затваряне и изделие(я) за прилагане, включително описание на материала, от който са направени (използвайте актуалния списък със стандартни термини на Европейската фармакопея)

Container, closure and administration device(s), including description of material from which it is constructed. (use current list of standard terms - European Pharmacopoeia)

За всеки вид опаковка посочете:

For each type of pack give:

2.2.3.1. количество(а) в една опаковка:

Забележка. за процедура по взаимно признаване и децентрализирана процедура посочете всички количества в опаковка, разрешени в референтната държава-членка

Package size(s):

Note: for mutual recognition and decentralised procedures, all package sizes authorised in the Reference Member State should be listed

2.2.3.2 Предлаган срок на годност:

Proposed shelf life

2.2.3.3. Предлаган срок на годност (след първо отваряне на опаковката):

Proposed shelf life (after first opening container)

2.2.3.4. Предлаган срок на годност (след разтваряне/суспендиране или разреждане):

Proposed shelf life (after reconstitution or dilution)

2.2.3.5. Предлагани условия на съхранение:

Proposed storage conditions

2.2.3.6. Предлагани условия на съхранение след първо отваряне:

Proposed storage conditions after first opening

Приложете списък на макетите или пробите/мострите, подадени със заявлението

(вж. Бележки към заявителите, том 2A, глава 7) (приложение 6.17).

Attach list of Mock-ups or Samples/specimens sent with the application, as appropriate

(see Notice to Applicants, volume 2A, chapter 7) (Annex 6.17).

2.3. Режим на отпускане, разпространение и промоция

Legal status

2.3.1. Предложен режим на отпускане/класификация

Proposed dispensing/classification

(Класификация според чл. 171, ал. 1 ЗЛПХМ и чл. 1(19) от Директива 2001/83/ЕО)

(Classification under Article 171(1) of LMPHM and Article 1(19) of Directive 2001/83/EC)

само по лекарско предписание

subject to medical prescription

без лекарско предписание

not subject to medical prescription

2.3.2. За лекарствени продукти, отпускани само по лекарско предписание:

For products subject to medical prescription

продукт за многократно отпускане по едно и също лекарско предписание (ако е приложимо)

product on prescription which may be renewed (if applicable)

продукт по лекарско предписание за еднократно отпускане (ако е приложимо)

product on prescription which may not be renewed (if applicable)

продукт - обект на специално лекарско предписание*

product on special prescription*

продукт с ограничено лекарско предписание *

product on restricted prescription*

(Заявителите посочват за коя категория е заявлението)

*Забележка. за допълнителна информация вж. чл.173, 174, 175, чл. 176, ал. 1 и 2 ЗЛПХМ и чл. 71 от Директива 2001/83/ЕО

(Applicants indicate which categories they are requesting)

*Note: for further information, please refer to Article 173, 174, 175, 176(1) (2) of LMPHM and Article 71 of Directive 2001/83/EC

2.3.3. Разпространение на продукти, отпускани без лекарско предписание

Supply for products not subject to medical prescription

o разпространение само в аптеките

supply through pharmacies only

o разпространение в дрогерии и аптеки (ако е приложимо)

supply through non-pharmacy outlets and pharmacies (if applicable)

2.3.4. Промоция на продукти, отпускани без лекарско предписание

Promotion for products not subject to medical prescription

o представяне само на медицински специалисти

promotion to health care professionals only

o представяне на обществеността и медицински специалисти

promotion to the general public and health care professionals

2.4. Притежател на разрешението за употреба/лица за контакт/фирма

Marketing authorisation holder/Contact persons/Company

2.4.1. Предлаган притежател на разрешението за употреба/юридическо лице/едноличен търговец, отговорно за пускането на продукта на пазара в Европейския съюз/всяка държава-членка:

Proposed marketing authorisation holder/person legally responsible for placing the product on the market in the Community / each MS:

Име (на фирмата):

(Company) Name

Адрес:

Address

Държава:

Country

Телефон:

Telephone

Факс:

Telefax

Електронна поща:

E-mail

Приложете официален документ, издаден от компетентен орган съгласно съответното национално законодателство, доказващ, че заявителят е местно физическо или юридическо лице за Европейското икономическо пространство (приложение 6.3)

Attach proof of establishment of the applicant in the EEA (Annex 6.3)

2.4.2. Лице/фирма, упълномощени за кореспонденция от името на заявителя по време на процедурата в Европейския съюз/всяка държава-членка:

Person/company authorised for communication on behalf of the applicant during the procedure in the Community/each MS:

Име:

Name

Име на на фирмата: Ако е различно от посоченото в 2.4.1,

Company Name If different to 2.4.1 above,

Адрес: приложете пълномощно (приложение 6.4)

Address аttach letter of authorisation (Annex 6.4)

Държава:

Country

Телефон:

Telephonе

Факс:

Telefax

Електронна поща:

E-mail

2.4.3. Лице/фирма, упълномощени за връзка между притежателя на разрешението за употреба и компетентните органи след разрешаването, ако е различно от посоченото в 2.4.2, в Европейския съюз/всяка държава-членка:

Person/Company authorised for communication between the marketing authorisation holder and the competent authorities after authorisation if different from 2.4.2 in the Community/each MS:

Име:

Name

Име на на фирмата: Ако е различно от посоченото в 2.4.1,

Company Name If different to 2.4.1 above,

Адрес: приложете пълномощно (приложение 6.4)

Address аttach letter of authorisation (Annex 6.4)

Държава:

Country

Телефон:

Telephonе

Факс:

Telefax

Електронна поща:

E-mail

2.4.4. Квалифицирано лице по лекарствена безопасност в Европейското икономическо пространство:

Qualified person in the EEA for Pharmacovigilance

Име:

Name

Име на фирмата:

Company Name

Адрес:

Address

Държава:

Country

Денонощен телефон:

24 Н Telephone

Факс:

Telefax

Електронна поща:

E-mail

Приложете биография на квалифицираното лице (приложение 6.5)

Attach C.V. of qualified person (Annex 6.5)

2.4.5. Научно звено на притежателя на разрешението за употреба съгласно чл. 245 ЗЛПХМ и чл. 98 от Директива 2001/83/ЕО (посочете лице за контакт в Република България)

Scientific service of the MAH in the EEA as referred to in Article 245 of LMPHM and Article 98 of Directive 2001/83/EC, the contact person in the country where the application is made)

Име на лицето за контакт:

Name of contact person

Име на фирмата:

Company Name

Адрес:

Address

Държава:

Country

Телефон:

Telephone

Факс:

Telefax

Електронна поща:

E-mail

2.5. Производители

Manufacturers

Забележка. Имената, пълните адреси и дейностите на ВСИЧКИ места за производство и контрол, упоменати където и да е в цялото досие, ТРЯБВА да си съответстват.

Note: ALL manufacturing and control sites mentioned throughout the whole dossier MUST be consistent regarding their names, detailed addresses and activities.

2.5.1. Производител(и) (или вносител), получил разрешение по чл. 146 и отговорен за освобождаване на партидите в Европейското икономическо пространство в съответствие с чл. 163 ЗЛПХМ и чл. 40 и чл. 51 от Директива 2001/83/ЕО (както е посочен в листовката):

Authorised manufacturer(s) (or importer) responsible for batch release in the EEA in accordance with Article 146 and 163 of LMPHM and Article 40 and Article 51 of Directive 2001/83/EC (as shown in the package leaflet and where applicable in the labelling or Annex II of the Commission Decision):

Име на фирмата:

Name of company:

Адрес:

Address:

Държава:

Country

Телефон:

Telephone:

Факс:

Telefax:

Електронна поща:

E-mail:

Номер на разрешението за производство:

Marketing authorisation number

Приложете копие от разрешението(ята) за производство (приложение 6.6)

Attach copy of manufacturing authorisation(s) (Annex 6.6)

Приложете обосновка, ако е предложен повече от един производител, отговорен за освобождаване на партиди (приложение 6.7)

Attach justification if more than one manufacturer is responsible for batch release is proposed (Annex 6.7)

За кръвни продукти и ваксини:

Държавна лаборатория или определена за тази цел лаборатория (официална лаборатория за контрол на лекарства), извършваща оценка и изпитване във връзка с официалното освобождаване на партидите по чл. 69 и 70 ЗЛПХМ и чл. 111(1), 113, 114(1) (2) и 115 от Директива 2001/83/ЕО

For Blood Products and Vaccines :

Details of the state laboratory or laboratory designated for that purpose (OMCL) where the official batch release takes place ( in accordance with Articles 69 and 70 of LMPHM and Articles 111(1), 113, 114(1)-(2) and 115 of Directive 2001/83/EC as amended)

Име:

Aдрес:

Държава:

Tелефон:

Факс:

Електронна поща:

E-mail:

2.5.1.1. Лице за контакт в Европейското икономическо пространство при несъответствие с изискванията за качество на продукта и за изтеглянето му от пазара

Contact person in the EEA for product defects and recalls

Име:

Name

Адрес:

Address

Държава:

Country

Денонощен телефон за контакт:

24H contact telephone number

Факс:

Telefax

Електронна поща:

E-mail:

2.5.1.2. Организация за контрол/изпитване на партиди

Място(а) на контрол/изпитване на партиди в Eвропейското икономическо пространство или в държави с действащо споразумение за взаимно признаване на инспекциите за Добра производствена практика и партидните сертификати или съответно споразумение с Европейския съюз (ако се различава от посоченото в 2.5.1) съгласно чл. 163 ЗЛПХМ и чл. 51 от Директива 2001/83/ЕО:

Batch control/Testing arrangements

Site(s) in EEA or in countries where an MRA or other Community arrangements apply where batch control/testing takes place (if different from 2.5.1) as required by Article 163 of LMPHM and Article 51 of Directive 2001/83/EC:

Име на фирмата:

Name of the Company

Адрес:

Address

Държава:

Country

Телефон:

Telephone

Факс:

Telefax

Електронна поща:

E-mail

Кратко описание на изпитванията за контрол, провеждани от съответната(ите) лаборатория(и):

2.5.2. Производител(и) на лекарствения продукт и място(а) на производство: (включително местата за производство на всеки разредител/разтворител в отделна първична опаковка, представляващ част от лекарствения продукт )

Manufacturer(s) of the medicinal product and site(s) of manufacture: (Note: including manufacturing sites of any diluent/solvent presented in a separate container but forming part of the medicinal product)

Име:

Name

Име на фирмата:

Company name

Адрес:

Address

Държава:

Country

Телефон:

Telephone

Факс:

Telefax

Електронна поща:

E-mail

Кратко описание на дейностите, извършвани от производителя на лекарствената форма/извършващия опаковане, и т.н.:

Brief description of functions performed by manufacturer of dosage form/assembler, etc.:

Приложете схема на последователността на производствените етапи и дейностите на всички места на производство, включително местата за извършване на изпитване (приложение 6.8)

Attach flow-chart indicating the sequence and activities of the different sites involved in the manufacturing process, including testing sites (Annex 6.8)

o Ако мястото на производство е в Европейското икономическо пространство,

If the manufacturing site is in the EEA

- Номер на разрешението за производство

- Manufacturing authorisation number

Приложете разрешенията за производство, изискващи се по чл. 146 ЗЛПХМ и чл. 40 от Директива 2001/83/ЕО (като приложение 6.6)

Attach manufacturing authorisations required under Article 146 of LMPHM and Article 40 of Directive 2001/83/EC (Annex 6.6)

- Име на квалифицираното лице:

(ако не е посочено в разрешението за производство)

- Name of qualified person

(if not mentioned in manufacturing authorisation)

o Ако мястото на производство е извън Европейското икономическо пространство,

- ако в съответната държава е в сила споразумение за взаимно признаване на сертификатите за Добра производствена практика или съответно споразумение с Европейския съюз, приложете еквивалента на разрешение за производство (като приложение 6.6).

o If the manufacturing site is outside the EEA,

- Where MRA or other Community arrangements apply, attach equivalent of manufacturing authorisation (Annex 6.6)

- Мястото на производство инспектирано ли е за съответствие с добрата производствена практика от упълномощен орган от Европейското икономическо пространство или от държава, с която е в сила споразумение за взаимно признаване или съответно споразумение с Европейския съюз, според споразумението?

- Has the site been inspected for GMP Compliance by an EEA authority or by an authority of countries where MRA or other Community arrangements apply within the terms of the agreement?

o не o да

no yes

Ако да, в приложение 6.9 представете за всяко производствено място становище от компетентния орган, извършил инспекцията, отпреди не повече от три години, съдържащо:

- дата на последната инспекция за добра производствена практика

- last GMP inspection date

- име на компетентния орган, извършил инспекцията

- name of competent authority which carried out the inspection

- вид инспектирани продукти и дейности, обект на проверката

- category of products and activities inspected

- резултат: Съответствие с добрата производствена практика:

- outcome: GMP compliant:

o не o да

no yes

- Мястото на производство инспектирано ли е за съответствие с добрата производствена практика от друг упълномощен орган, включително от държави, в които е в сила споразумение за взаимно признаване или съответно споразумение с Европейския съюз, но който не е на територията на държавата, в която е инспектирано мястото на производство?

- Has the site been inspected for GMP Compliance by any other authority including those of countries where MRA or other Community arrangements apply but not within the respective territory?

o не o да

no yes

Ако да, моля дайте кратка информация в приложение 6.9, включваща:

If yes, please provide summary information in Annex 6.9 including:

- дата на последната инспекция за добра производствена практика (гггг-мм-дд)

- last GMP inspection date (yyyy-mm-dd)

- име на компетентния орган, извършил инспекцията

- name of competent authority which carried out the inspection

- вид инспектирани продукти и дейности, обект на проверката

- categories of products and activities inspected

- заключение: o положително o отрицателно

- outcome: positive negative

2.5.3. Производител(и) на активното(ите) вещество(а) и място(а) на производство

Manufacturer(s) of the active substance(s) and site(s) of manufacture

Забележка. Трябва да се посочат всички места на производство, участващи в производствения процес на активното вещество за всеки източник на активното вещество.

Данни само за брокери или доставчици не са приемливи. За биотехнологични продукти да се включат всички места на съхранение на първична и работна клетъчни банки и производство на работни клетъчни банки.

Note: All manufacturing sites involved in the manufacturing process of each source of active substance should be listed. Brokers or supplier details alone are not acceptable. For biotech products include all sites of storage of master and working cell bank and preparation of working cell banks.

Вещество:

Substance:

Име:

Name

Aдрес:

Address

Държава:

Country

Tелефон:

Telephone

Факс:

Telefax

Електронна поща:

E-mail

Кратко описание на производствените етапи, извършвани на мястото на производство:

Brief description of manufacturing steps performed by manufacturing site:

Приложете схема на последователността на производствените етапи и дейностите на всички места на производство, включително местата за извършване на контрол на партидите (приложение 6.8)

Attach flow-chart indicating the sequence and activities of the different sites involved in the manufacturing process, including batch control sites (Annex 6.8)

За всяко активно вещество приложете (приложение 6.22) декларация от квалифицираното лице на притежателя(ите) на разрешението за производство, посочен в раздел 2.5.1, и от квалифицираното лице на притежателя(ите) на разрешение за производство, изброени в раздел 2.5.2, където активното вещество се използва като изходен материал, че производителят(ите) на активното вещество, посочен(и) в раздел 2.5.3, го произвежда(т) в съответствие с подробните ръководства за добра производствена практика за активни вещества.

For each active substance, attach a declaration from the Qualified Person of the manufacturing authorisation holder(s) in Section 2.5.1 and from the Qualified Person of the manufacturing authorisation holder(s) listed in Section 2.5.2 where the active substance is used as a starting material (Annex 6.22) that the active substance manufacturer(s) referred to in Section 2.5.3 operate in compliance with the detailed guidelines on good manufacturing practice for starting materials.

o Има ли издаден Сертификат за съответствие с Европейската фармакопея за активното(ите) вещество(а)?

Has a Ph.Eur. Certificate of suitability been issued for the active substance(s):

o не o да

no yes

Ако да,

If yes,

- вещество:

- substance

- име на производителя:

- name of the manufacturer

- номер на сертификата :

- reference number

- дата на последната актуализация (гггг-мм-дд):

- date of last update (yyyy-mm-dd)

Представете копие в приложение 6.10

Provide copy in Annex 6.10

o За активното вещество основно досие на активното вещество(а) ли е представено?

o Is a Active Substance Master File (European Drug Master File) to be used for the active substance(s) reference/original?

o не o да

no yes

Ако да,

If yes,

- вещество:

- substance

- име на производителя:

- name of the manufacturer

- референтен номер за Европейската агенция по лекарствата /компетентния орган:

- reference number for EMEA / competent authority

- дата на подаване (гггг-мм-дд):

- date of submission (yyyy-mm-dd)

- дата на последната актуализация (гггг-мм-дд):

- date of last update (yyyy-mm-dd)

- Приложете като приложение 6.10 писмо за достъп на Изпълнителната агенция по лекарствата ("letter of access" - вж. процедурата за европейско основно досие на активно вещество)

attach letter of access for Community/Member State authorities where the application is made (see "European DMF procedure for active ingredients) (Annex 6.10)

- Приложете като приложение 6.11 копие от писмено потвърждение от производителя на активното вещество, че ще информира заявителя в случай на промяна в производствения процес или спецификациите в съответствие с Наредбата по чл. 42 ЗЛПХМ и Приложение I на Директива 2001/83/ЕО

attach copy of written confirmation from the manufacturer of the active substance to inform the applicant in case of modification of the manufacturing process or specifications according to the Reculation according Article 42 of LMPHM and Annex I of Directive 2001/83/EC (Annex 6.11)

o Има ли издаден или подадено искане за издаване на сертификат от Европейската агенция по лекарствата за основно досие на ваксинен антиген (ОДВА), който да се използва във връзка с това заявление, в съответствие с чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "в" на Наредбата по чл. 42 ЗЛПХМ и с Приложение I, Част III от Директива 2001/83/EО?

Is an EMEA certificate for a Vaccine Antigen Master File (VAMF) issued or submitted in accordance with Reculation according Article 42 of LMPHM and Directive 2001/83/EC Annex I, Part III, being used for this MAA?

o не o да

no yes

Ако да,

If yes,

- име на веществото:

- substance name

- име на притежателя на сертификата за ОДВА/заявителя за ОДВА:

- name of the VAMF Certificate Holder/ VAMF Applicant

- номер на заявлението/сертификата:

- reference number of Application/ Certificate

- дата на подаване (ако е в процедура) (гггг-мм-дд):

- date of submission (if pending) (yyyy-mm-dd)

- дата на одобрение или последна актуализация (ако е одобрено) (гггг-мм-дд):

- date of approval or last update (if approved) (yyyy-mm-dd)

Приложете копие като приложение 6.20

Provide copy in Annex 6.20

(Разделът трябва да се копира колкото пъти е необходимо, за да бъде попълнен за всички ОДВА, които ще се използват)

(Section to be copied as per however many VAMFs may be cross-referenced)

Когато производителят на активното вещество е инспектиран от държава от Европейското икономическо пространство:

Where an active substance manufacturer has been inspected by an EEA Country:

За всяко място на производство трябва да се даде следната информация в приложение 6.9

The following information should be provided in Annex 6.9 for each site

- дата на последната инспекция от държава от Европейското икономическо пространство (гггг-мм-дд)

- last inspection date by an EEA country (yyyy-mm-dd)

- име на компетентния орган, извършил инспекцията

- name of competent authority which carried out the inspection

- вид на инспекцията (преди/след разрешаване/специална/повторна)

- type of inspection (pre/post-authorisation/special/re-inspection)

- инспектирани категории вещества и дейности, обект на проверката

- categories of ingredient and activities inspected

- заключение: o положително o отрицателно

- outcome: o positive o negative

2.5.4. Фирми, използвани по договор за провеждане на клинични изпитвания за бионаличност или биоеквивалентност или използвани за валидиране на производствените процеси за производството на кръвни продукти

За всяка фирма, използвана по договор, посочете къде са извършени аналитичните изпитвания и къде са събрани клиничните данни и посочете:

Contract companies used for clinical trial(s) on bioavailability or bioequivalence or used for the validation of blood product manufacturing processes.

For each contract company, state where analytical tests are performed and where clinical data are collected and give:

Заглавие на изпитването:

Title of the study

Код на протокола:

Protocol code

Номер в EudraCT:

EudraCT-Number

Име на фирмата:

Name of the company

Aдрес:

Address

Държава:

Country

Телефон:

Telephone

Факс:

Telefax

Електронна поща:

E-mail

Изпълнявано задължение съгласно договора:

Duty performed according to contract:

2.6. Качествен и количествен състав

Qualitative and quantitative composition

2.6.1. Качествен и количествен състав по отношение на активното(ите) вещество(а) и помощното(ите) вещество(а):

Qualitative and Quantitative composition in terms of the active substance(s) and the excipient(s):

Трябва да се отбележи за какво количество се отнася съставът (напр. 1 капсула)

A note should be given as to which quantity the composition refers (e.g. 1 capsule)

Посочете активното(ите) вещество(а) отделно от помощното(ите) вещество(а):

List the active substance(s) separately from the excipient(s):

Име на активното(ите) вещество(а)*	Количество	Eдиница	Стандарт или монография, на които отговаря
Name of active substance(s)*	Quantity	Unit	Reference
			Monograph standard
и т.н.
etc.
Име на помощното(ите) вещество(а)*	Количество	Eдиница	Стандарт или монография, на които отговаря
Name of active substance(s)*	Quantity	Unit	Reference
			Monograph standard
и т.н.
etc.

Забележки: * За всяко вещество трябва да се посочи само едно име, като се спазва следният ред на приоритет: международно непатентно име (INN)**, Европейска фармакопея, национална фармакопея, общоприето име, научно име.

** Активното вещество трябва да бъде посочено чрез препоръчаното международно непатентно име в съответната форма (сол или хидрат - ако е в такава форма). За повече подробности вж. Ръководството за кратка характеристика на продукта.

Note: * only one name for each substance should be given in the following order of priority: INN**, Ph.Eur., National Pharmacopoeia, common name, scientific name

** the active substance should be declared by its recommended INN, accompanied by its salt or hydrate form if relevant (for further details, consult the Guideline on the SPC)

Данните за евентуални излишъци не трябва да се включват в графите със състава, а да се посочат тук долу:

Details of any overages should not be included in the formulation columns but stated below:

- активно(и) вещество(а):

- active substance(s)

- помощно(и) вещество(а):

- excipient(s):

2.6.2. Списък на материалите от животински и/или човешки произход, които се съдържат или се използват в процеса на производство на лекарствения продукт?

List of materials of animal and/or human origin contained or used in the manufacturing process of the medicinal product?

НЕ СЕ ИЗПОЛЗВАТ

NONE

	Име
	Функция*
	от видове
	от други
	от човешки
	TSE сертификат

АВ	ПВ	Р	животни,	видове	произход	за съответствие
			възприемчиви	животни		(посочва се номер)
			към TSE**

	Namе
	Function*
	Animal origin
	Other
	Human
	Certificate of 

	AS	EX	R	susceptible	animal origin	origin	suitability for
				to TSE**			TSE (state number)
1.	o	o	o	o	o	o	o
2.	o	o	o	o	o	o	o
3.	o	o	o	o	o	o	o
4.	o	o	o	o	o	o	o

и т.н.

etc.

* АВ = активно вещество, ПВ = помощно вещество (вкл. изходни материали, използвани при производството на активно или помощно вещество), Р=реагент/хранителна среда

(Включително такива, използвани при производството на първични и работни клетъчни банки)

* AS= active substance, EX=excipient (incl. starting materials used in the manufacture of the active substance/exipient), R=reagent/culture medium (incl. those used in the preparation of master and working cell banks)

** Съгласно определението в раздел 2 (обхват) на ръководството на Комитета за патентовани лекарствени продукти за свеждане до минимум на риска от предаване на причинители на животински спонгиформни енцефалопатии

** as defined in section 2 (scope) of the CHMP Note for Guidance

Ако има TSE-сертификат за съответствие съгласно Резолюция AP/CSP (99)4 на Съвета на Европа, приложете го в приложение 6.12

If a Ph. Eur. Certificate of Suitability for TSE is available according to Resolution AP/CSP (99)4 of the Council of Europe attach it in Annex 6.12

2.6.3. Има ли издаден или подадено заявление за издаване на сертификат от Европейската агенция по лекарствата за основно досие на плазма (ОДП), който да се използва във връзка с това заявление, в съответствие с чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "в" на Наредбата по чл. 42 ЗЛПХМ и Приложение I, част III от Директива 2001/83/ЕО?

Is an EMEA certificate for a Plasma Master File (PMF) issued or submitted in accordance with Article 7(1) p.1 © of the Reculation according Article 42 of LMPHM and Directive 2001/83/EC Annex I, Part III, being used for this MAA?

o не o да

no yes

Ако да,

- Вещество, за което се използва ОДП:

функция*

АВ ПВ Р

o o o

- име на притежателя на сертификата за ОДП/заявителя за ОДП:

- номер на заявлението/сертификата:

- дата на подаване (ако е в процедура) (гггг-мм-дд):

- дата на одобрение или последна актуализация (ако е одобрено) (гггг-мм-дд):

Представете копие като приложение 6.21

If yes,

- Substance referring to PMF:

function*

AS EX R

- name of the PMF Certificate Holder/ PMF Applicant:

- reference number of Application/ Certificate:

- date of submission (if pending) (yyyy-mm-dd):

- date of approval or last update (if approved) (yyyy-mm-dd):

Provide copy in Annex 6.21

* АВ= активно вещество, ПВ=помощно вещество (вкл. изходни материали, използвани при производството на активно вещество/помощно вещество), Р=реагент/хранителна среда (вкл. използвани при производството на първични и работни клетъчни банки)

* AS= active substance, EX=excipient (incl. starting materials used in the manufacture of the active substance/excipient), R=reagent/culture medium (incl. those used in the preparation of master and working cell banks)

(Разделът трябва да се копира колкото пъти е необходимо, за да бъде попълнен за всички ОДП, които ще се използват)

(Section to be copied as per however many PMFs may be cross-referenced)

Does the medicinal product contain or consist of Genetically Modified Organisms (GMOs) within the meaning of Directive 2001/18/EC ?

o не o да

no yes

Ако да, отговаря ли продуктът на Директива 2001/18/EО?

If yes, does the product comply with Directive 2001/18/EC?

o не o да

no yes

Приложете като приложение 6.13 копие от писмено(и) съгласие(я) на компетентните органи за освобождаване на ГМО в околната среда за изследователски и развойни цели, ако се изисква от част В на Директива 2001/18/EО

Attach a copy of any written consent(s) of the competent authorities to the deliberate release into the environment of the GMOs for research and development purposes where provided for by Part B of the above-mentioned Directive (Annex 6.13)

3. НАУЧНА КОНСУЛТАЦИЯ

scientific advice

3.1. За този лекарствен продукт даван ли е официален научен съвет от Комитета за лекарствени продукти за хуманната медицина?

Was there formal scientific advice given by the CHMP for this medicinal product ?

o не o да

no yes

Ако да,

Дата (гггг-мм-дд):

Референция към писмото с научен съвет:

Приложете като приложение 6.14 копие от писмото

If yes,

Date (yyyy-mm-dd):

Reference of the scientific letter:

Attach copy of the scientific letter (Annex 6.14)

3.2. За този лекарствен продукт давани ли са научни препоръки от държави - членки на Европейския съюз?

Was there scientific recommendation(s) given by Member State(s) for this medicinal product?

o не o да

no yes

Ако да,

Държава-членка(и): Дата(и) (гггг-мм-дд):

If yes,

Member State(s): Date(s) (yyyy-mm-dd):

4.1. Има ли програма за педиатрично разработване за този лекарствен продукт?

Is there a paediatric development programme for this medicinal product?

o не

o да

yes

Моля посочете съответен раздел(и) в досието, ако има такъв:

Please indicate the relevant section(s) in the dossier if included:

5. ДРУГИ ЗАЯВЛЕНИЯ ЗА РАЗРЕШАВАНЕ ЗА УПОТРЕБА

OTHER MARKETING AUTHORISATION APPLICATIONS

5.1. САМО ЗА НАЦИОНАЛНИ ПРОЦЕДУРИ, МОЛЯ ПОПЪЛНЕТЕ СЛЕДНОТО В СЪОТВЕТСТВИЕ С ЧЛ. 27 (ал. 1, т. 14, 15, 16, 18, 19, 20, 21, и 22) ЗЛПХМ И ЧЛ. 8(j)-(l) ОТ ДИРЕКТИВА 2001/83/ЕО:

For national applications only, please complete the following in accordance with Article 27(1) p. 14, 15, 16 and 18, 19, 20, 21, 22 of LMPHM and Article 8(j)-(l) of Directive 2001/83/EC:

5.1.1. Има ли друга държава от Европейското икономическо пространство, в която е подадено заявление за същия* продукт?

Is there another Member State(s) where an application for the same* product is pending?

o да o не

yes no

Ако да, раздел 5.2 трябва да бъде попълнен

If yes, section 5.2. must be completed

5.1.2. Същият* продукт разрешен ли е за употреба в друга държава от Европейското икономическо пространство?

Is there another Member State(s) where an authorisation is granted for the same* product?

o да o не

yes no

Ако да, трябва да попълните раздел 5.2 и да представите копие от разрешението

If yes, section 5.2 must be completed and copy of authorisation provided

Има ли някакви различия с терапевтично значение между това заявление и заявленията/разрешенията за употреба за същия продукт в други държави от Европейското икономическо пространство (за национални процедури се прилагат чл. 44 или 45 ЗЛПХМ и чл. 17 или 18 от Директива 2001/83/ЕО)?

Are there any differences which have therapeutic implications between this application and the applications/authorisations for the same product in other Member States (for national applications, Article 44 and 45 of LMPHM and Article 17 or 18 of Directive 2001/83/EC shall apply)?

o да o не

yes no

Ако да, опишете:

If yes, please elaborate:

5.1.3. Има ли друга държава от Европейското икономическо пространство, в която компетентните органи са отказали/спрели временно /прекратили разрешение за употреба за същия*продукт?

Is there another Member State(s) where an authorisation was refused/ suspended/ revoked by competent authorities for the same* product?

o да o не

yes no

Ако да, раздел 5.2 трябва да бъде попълнен

If yes, section 5.2 must be completed

Забележка. * За "същия продукт" вж. чл. 45, ал. 3 ЗЛПХМ и Съобщение на Европейската комисия 98/С229/03.

Note: * for "same product"refer to Article 45(3) of LMPHM and Commission Communication 98/C229/03.

5.2. Разрешаване за употреба на същия продукт в Европейското икономическо пространство

Marketing authorisation applications for the same product in the EEA

Издадено разрешение

Authorised

държава:

country

дата на разрешаване (гггг-мм-дд):

date of authorisation (yyyy-mm-dd)

свободно избрано име :

invented name

номер на разрешението:

authorisation number

Разрешението за употреба е приложено в приложение 6.15

Attach marketing authorisation (Annex 6.15)

В процедура

Pending

държава:

country

дата на подаване на заявлението (гггг-мм-дд):

date of submission (yyyy-mm-dd)

Издаден отказ

Refused

държава:

country

дата на отказ (гггг-мм-дд):

date of refusal (yyyy-mm-dd)

Оттеглено заявление (от заявителя преди разрешаване)

Withdrawn (by applicant before authorisation)

държава:

country

дата на оттегляне (гггг-мм-дд):

date of withdrawal (yyyy-mm-dd)

свободно избрано име:

invented name

причина за оттеглянето:

reason for withdrawal

Оттеглен (от заявителя след разрешаване за употреба)

Withdrawn (by applicant after authorisation)

държава:

country

дата на оттегляне (гггг-мм-дд):

date of withdrawal (yyyy-mm-dd)

номер на разрешението:

authorisation number

причина за оттеглянето:

reason for withdrawal

свободно избрано име:

invented name

Временно спряно/прекратено разрешение за употреба (от компетентен орган)

Suspended/revoked (by competent authority)

държава:

country

дата на временното спиране/прекратяването (гггг-мм-дд):

date of suspension/revocation (yyyy-mm-dd)

причина за временното спиране/прекратяването:

reason for suspension/revocation

свободно избрано име:

invented name

5.3. При многократно заявяване за същия лекарствен продукт:

For multiple applications of the same medicinal product:

Многократни заявления за:

Multiple applications for:

Име на другия продукт:

Name of the other product(s)

Дата на заявлението (гггг-мм-дд):

Date of application(s) (yyyy-mm-dd)

Заявител:

Applicant(s)

Приложете като приложение 6.16 копие от кореспонденцията с Европейската комисия, само за централизирани процедури

Attach copy of correspondence with the European Commission, for centralised procedures only (Annex 6.16)

5.4. Заявления за разрешаване за употреба на същия продукт извън Европейското икономическо пространство

Marketing authorisation applications for the same product outside the EEA

Издадено разрешение

Authorised

държава:

country

дата на разрешаване (гггг-мм-дд):

date of authorisation (yyyy-mm-dd)

свободно избрано име:

invented name:

В процедура

Pending

държава:

country

дата на подаване на заявлението (гггг-мм-дд):

date of submission (yyyy-mm-dd)

Издаден отказ

Refused

държава:

country

дата на отказ (гггг-мм-дд):

date of refusal (yyyy-mm-dd)

Оттеглено заявление (от заявителя преди разрешаване)

Withdrawn (by applicant before authorisation)

държава:

country

дата на оттегляне (гггг-мм-дд):

date of withdrawal (yyyy-mm-dd)

свободно избрано име:

invented name

причина за оттеглянето:

reason for withdrawal

Оттеглен (от заявителя след разрешаване за употреба)

Withdrawn (by applicant after authorisation)

държава:

country

дата на оттегляне (гггг-мм-дд):

date of withdrawal (yyyy-mm-dd)

номер на разрешението:

authorisation number

причина за оттеглянето:

reason for withdrawal

свободно избрано име:

invented name

Временно спряно/прекратено разрешение за употреба (от компетентен орган)

Suspended/revoked (by competent authority)

държава:

country

дата на временното спиране/прекратяването (гггг-мм-дд):

date of suspension/revocation (yyyy-mm-dd)

причина за временното спиране/прекратяването:

reason for suspension/revocation

търговско име:

trade name

6. ПРИЛОЖЕНИ ДОКУМЕНТИ (КОГАТО Е НЕОБХОДИМО)

ANNEXED DOCUMENTS (where appropriate)

6.1.	Документи за платени такси
	Proof of payment
6.2.	Писмо за информирано съгласие от притежател на разрешението за употреба на разрешен лекарствен продукт
	Informed consent letter of marketing authorisation holder of authorised medicinal product
6.3.	Официален документ, издаден от компетентен орган, съгласно съответното национално законодателство, доказващ, че заявителят е установен на територията на Европейското икономическо пространство
	Proof of establishment of the applicant in the EEA
6.4.	Легализирано пълномощно за кореспонденция от името на заявителя/притежателя на разрешението за употреба
	Letter of authorisation for communication on behalf of the applicant/MAH
6.5.	Биография на квалифицираното лице по лекарствена безопасност
	Curriculum Vitae of the Qualified Person for Pharmacovigilance
6.6.	Разрешение за производство, необходимо съгласно чл. 146 ЗЛПХМ и чл. 40 от Директива 2001/83/ЕО (или еквивалент извън Европейското икономическо пространство, където е в сила споразумение за взаимно признаване на инспекциите или съответно споразумение с Европейския съюз). Препратка към европейската база данни EudraGMP ще е достатъчна, когато е налична.
	Manufacturing Authorisation required under Article 146 of LMPHM and Article 40 of Directive 2001/83/EC (or equivalent, outside of the EEA where MRA or other Community arrangements apply). A reference to EudraGMP will suffice when available.
6.7.	Обосновка за наличието на повече от един производител, отговорен за освобождаване на партиди в Европейското икономическо пространство
	Justification for more than one manufacturer responsible for batch release in the EEA
6.8.	Схема на последователността, посочваща всички места, участващи в производствения процес на лекарствения продукт или активното вещество (включително местата, където се извършва вземане на проби и изпитване за освобождаване на партиди на продукти, произведени в трети страни).
	Забележка. Имената, точните адреси и дейности на всички места за производство и контрол, упоменати където и да е в цялото досие, трябва да си съответстват.
	Flow-chart indicating all sites involved in the manufacturing process of the medicinal product or active substance (including sites involved in sampling and testing for batch release of products manufactured in third countries). Note: ALL manufacturing and control sites mentioned throughout the whole dossier MUST be consistent regarding their names, detailed addresses and activities.
6.9.	Становище (или сертификат за добра производствена практика, издаден от инспекторат от Европейското икономическо пространство, ако е възможно) на компетентния орган, инспектирал мястото(та) на производство (не по-старо от 3 години). Препратка към европейската база данни EudraGMP ще е достатъчна, когато е налична. Кратко описание на други инспекции за добра производствена практика, проведени през последните 2 години
	Statement (or GMP Certificate issued by an EEA inspectorate, when available) from the competent authority which carried out the inspection of the manufacturing site(s) (not older than 3 years). References to EudraGMP will suffice when available. Where applicable a summary of other GMP inspections performed in the last 2 years
6.10.	Писмо(а) за достъп до основно досие(та) на активно вещество или копие от Сертификат за съответствие на Европейската фармакопея
	Letter(s) of access to Active Substance Master File(s) or copy of Ph. Eur. Certificate(s) of suitability
6.11.	Копие от писмено потвърждение от производителя на активното вещество, че ще информира заявителя в случай на промяна в производствения процес или спецификациите в съответствие с Наредбата по чл. 42 ЗЛПХМ и Приложение I от Директива 2001/83/ЕО
	Copy of written confirmation from the manufacturer of the active substance to inform the applicant in case of modification of the manufacturing process or specifications according to the Regulation according Article 42 of LMPHM and Annex I of Directive 2001/83/EC
6.12.	Сертификат(и) за съответствие на монографията на Европейската фармакопея относно спонгиформните енцефалопатии (TSE-сертификат) с декларация за достъп
	Ph. Eur. Certificate(s) of suitability for TSE with declaration of access
6.13.	Писмено съгласие(я) на компетентните органи за освобождаване на ГМО в околната среда
	Written consent(s) of the competent authorities regarding GMO release in the environment
6.14.	Научен съвет, даден от Комитета за лекарствени продукти за хуманната медицина
	Scientific Advice given by CHMP
6.15.	Копие от разрешението(ята) за употреба в Европейското икономическо пространство и (еквивалентни документи) в трети държави и документите по чл. 27, ал. 1, т. 14 - 16 и 19 - 22 ЗЛПХМ и чл. 8(j)-(L) от Директива 2001/83/ЕО
	Copy of Marketing Authorization(s) required under Article 27(1), p. 14-16 and 19-22 of LMPHM and Article 8(j)-(L) of Directive 2001/83/EC in the EEA and the equivalent in third countries
6.16.	Кореспонденция с Европейската комисия относно многократните заявления
	Correspondence with European Commission regarding multiple applications
6.17.	Списък на представените макети и проби/мостри
	List of Mock-ups and Samples/specimens sent with the application, as appropriate
6.18.	Копие от решението за определяне като лекарствен продукт, предназначен за лечение, профилактика или диагностика на редки заболявания
	Copy of the Orphan Designation Decision.
6.19.	Списък на предложените (свободно избрани) имена и притежателите на разрешения за употреба в засегнатите държави от Европейското икономическо пространство
	List of proposed (invented) names and marketing authorisation holders in the concerned member states
6.20.	Копие от сертификата на Европейската агенция по лекарствата за основно досие на ваксинен антиген (ОДВА)
	Copy of EMEA certificate for a Vaccine Antigen Master File (VAMF)
6.21.	Копие от сертификата на Европейската агенция по лекарствата за основно досие на плазма (ОДП)
	Copy of EMEA certificate for a Plasma Master File (PMF)
6.22.	За всяко активно вещество приложете декларация от квалифицираното лице на притежателя на разрешението за производство, посочен в раздел 2.5.1, и от квалифицираното лице на всеки от притежателите на разрешение за производство (т.е. разположени на територията на Европейското икономическо пространство), изброени в раздел 2.5.2, където активното вещество се използва като изходен материал, че производителят(ите) на активното вещество, посочен(и) в раздел 2.5.3, произвежда в съответствие с подробните ръководства за добра производствена практика за изходни материали. Това не се отнася за кръв и кръвни компоненти
	For each active substance, attach a declaration from the Qualified Person of the manufacturing authorisation holder in Section 2.5.1 and from the Qualified Person of each of the manufacturing authorisation holders (i.e. located in EEA) listed in Section 2.5.2 where the active substance is used as a starting material that the active substance manufacturer(s) referred to in Section 2.5.3 operate in compliance with the detailed guidelines on good manufacturing practice for starting materials. This does not apply to Blood or blood components

Приложение № 1.1 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "а"

	Вх. №/дата

ЗАЯВЛЕНИЕ ЗА РАЗРЕШАВАНЕ ЗА УПОТРЕБА/РЕГИСТРАЦИЯ НА ХОМЕОПАТИЧЕН ЛЕКАРСТВЕН ПРОДУКТ

APPLICATION FORM FOR MARKETING AUTHORISATION/REGISTRATION OF HOMEOPATHIC MEDICINAL PRODUCT

РЕЗЮМЕ НА ДОСИЕТО

SUMMARY OF THE DOSSIER

ooooo

АДМИНИСТРАТИВНИ ДАННИ

ADMINISTRATIVE DATA

The application form is to be used for an application for a marketing authorisation of a medicinal product for human use submitted to the Bulgarian Drug Agency either a national, mutual recognition procedure or decentralised procedure.

За всяка лекарствена форма и количество на активното вещество в дозова единица, определена маса или обем се попълва отделно заявление. Комбинирано заявление е приемливо в случаите, предвидени в чл. 14, ал. 4 на наредбата по чл. 42 ЗЛПХМ (в такъв случай информацията в съответните раздели на заявлението трябва да бъде представена последователно за всяка лекарствена форма и количество активно вещество).

Usually a separate application form for each strength and pharmaceutical form is required.

А combined application form is acceptable only as provided Article 14(4) of the Regulation according Article 42 of Law of Medicinal Products for Human Medicine (LMPHM) (information on each pharmaceutical form and strength should be provided successively, where appropriate).

ДЕКЛАРАЦИЯ И ПОДПИС

DECLARATION and SIGNATURE

Име (свободно избрано) на лекарствения продукт:

Product (invented) name:

На кирилица:

Cyrillic

На латиница:

Latin

Хомеопатичен източник(ци) и разреждане(ия):

Homeopathic stock(s) and potency(ies):

Заявител:

Applicant:

Упълномощено от заявителя лице за кореспонденция:

Person authorised for communication*, on behalf of the Applicant:

Тук потвърждавам, че всички налични данни, които се отнасят до качеството, безопасността и ефикасността на лекарствения продукт са представени в досието.

Тук потвърждавам, че са платени всички такси по Тарифата по чл. 21, ал. 2 ЗЛПХМ**

It is hereby confirmed that all existing data which are relevant to the quality, safety and efficacy of the medicinal product have been supplied in the dossier, as appropriate.It is hereby confirmed that all data have been supplied both as hard copy as well as on electronic medium and the information on all kinds of media is identical.

It is hereby confirmed that fees have been paid according to the national rules

От името на заявителя

On behalf of the applicant


	___________________________________________
	Подпис(и)
	Signature(s)

	___________________________________________
	ИМЕ*
	NAME*

	___________________________________________
	Длъжност/функция
	Function

	________________________________________________	____________________________________________
	Населено място	дата (гггг-мм-дд)
	Place	date (yyyy-mm-dd)

* Забележка: приложете като приложение 4.4 пълномощно за кореспонденция и подписване от името на заявителя

Note: please attach letter of authorisation for communication/signing on behalf of the applicant in annex 4.4

** Забележка: Kато приложение 4.1 приложете документи за платени такси по Тарифата по чл. 21, ал. 2 ЗЛПХМ.

Note: if fees have been paid, attach proof of payment in Annex 4.1

ВИД НА ЗАЯВЛЕНИЕТО

TYPE OF APPLICATION

Забележка. Съответните точки на този раздел се попълват, когато е подходящо.

Note: The following sections should be completed where appropriate.

1.1. ЗАЯВЛЕНИЕТО Е ЗА:

This application concerns:

1.1.1. Процедура по взаимно признаване (по чл. 74 и чл. 76, ал. 1 ЗЛПХМ и чл. 28(2) от Директива 2001/83/ЕО

A mutual recognition procedure (according to Article 74 and 76(1) of LMPHM and Article 28(2) of Directive 2001/83/EC )

Референтна държава членка:

Reference Member State:

Дата на разрешаването за употреба: (гггг-мм-дд):

Date of authorisation: ( yyyy-mm-dd):

Номер на разрешението за употреба:

Marketing authorisation number:

(да се приложи копие от разрешението - вж. раздел 5.2)

(a copy of the authorisation should be provided - see section 5.2)

Номер на процедурата:

Procedure number:

o Първо използване

First use

Засегната държава членка(и) (отбележете):

Concerned Member State(s) (specify):

Предложена обща дата за подновяване:

Proposed Common Renewal Date:

Ако се кандидатства за отмяна или изменение в цикъла на подаване на периодични доклади за безопасност, с цел хармонизиране с рождената дата за веществото, моля, посочете:

If a waiver or amendment of PSUR-cycle is applied for, to harmonise with a substance birthdate, please specify:

o Повторно използване 1-ва вълна (попълнете и раздел 5.2)

Repeat Use 1st Wave (please also complete section 5.2)

Засегната държава членка(и) (отбележете):

Concerned Member State(s) (specify):

За следващи процедури копирайте таблицата по-горе

For subsequent procedures copy the boxes above

Съгласувана обща дата за подновяване:

Agreed Common Renewal Date :

o 1.1.2. Децентрализирана процедура (по чл. 75 и чл. 76, ал. 3 ЗЛПХМ и чл. 28(3) от Директива 2001/83/ЕО)

A decentralised procedure (according to Article 75 and 76(3) of LMPHM and Article 28(3) of Directive 2001/83/EC )

Референтна държава членка:

Reference Member State:

Номер на процедурата:

Procedure number:

Засегната държава членка(и) (отбележете):

Concerned Member State(s) (specify):

If a waiver or amendment of PSUR-cycle is applied for, to harmonise with a substance birthdate, please specify:

o 1.1.3. Национална процедура

A national procedure

Държава:

Member State:

Ако се кандидатства за отмяна или изменение в цикъла на подаване на ПДБ, на доброволни начала, с цел хармонизиране с рождената дата за веществото, моля, посочете:

If a waiver or amendment of PSUR-cycle is applied for, to harmonise with a substance birthdate, please specify:

1.2. ТОВА ЗАЯВЛЕНИЕ ЗА ИЗМЕНЕНИЕ НА РАЗРЕШЕНИЕ ЗА УПОТРЕБА, ВОДЕЩО ДО РАЗШИРЯВАНЕ НА ОБХВАТА СЪГЛАСНО ЧЛ. 66 ЗЛПХМ И ПРИЛОЖЕНИЕ II ОТ РЕГЛАМЕНТ (ЕО) № 1084/2003 ЛИ Е?

Is this an application for a change to your existing marketing authorisation leading to an extension as referred to in article 66 of LMPHM and Annex II of Regulations (EC) no 1084/2003?

o Не (попълнете само раздел 1.3)

No (complete section 1.3 only)

o Да (попълнете информацията по-долу в този раздел и раздел 1.3)

Yes (complete sections below and also complete section 1.3)

Моля, уточнете:

Please specify:

промяна в качеството на обявено активно вещество, която не го определя като ново активно вещество

qualitative change in declared active substance not defined as a new active substance

o замяна с друга сол или естер, комплекс или производно (със същата терапевтично активна част)

replacement by a different salt/ester, complex/derivative (same therapeutic moiety)

o замяна с друг изомер, със смес от изомери, или замяна на смес от изомери с един изомер

replacement by a different isomer, mixture of isomers, of a mixture by an isolated isomer

o замяна на биологично вещество или на биотехнологичен продукт

replacement of a biological substance or product of biotechnology

o нов лиганд или механизъм на свързване при радиофармацевтик

new ligand or coupling mechanism for a radiopharmaceutical

o промяна на екстрахиращия разтворител или на съотношението растително вещество/растителен препарат

change to the extraction solvent or the radio of herbal drug to herbal drug preparation

промяна в бионаличността

change of bioavailability

промяна във фармакокинетиката

change of pharmacokinetics

промяна или добавяне на ново количество за дозова единица/активност на активното вещество

change or addition of a new strength / potency

промяна или добавяне на нова лекарствена форма

change or addition of a new pharmaceutical form

промяна или добавяне на нов път на въвеждане

change or addition of a new route of administration

Забележки:

Заявителят по настоящото заявление трябва да е притежателят на съществуващото разрешение за употреба.

Търговското име трябва да е същото като на разрешения за употреба продукт.

При попълване на този раздел трябва да бъдат спазени изискванията на чл. 27, ал. 1, чл. 28, чл. 30, ал. 1, чл. 31 и 32 ЗЛПХМ и чл. 8(3), 10.1, 10а, 10b, 10с и 21 от Директива 2001/83/ЕО.

Note:

. the applicant of the present application must be the same as the marketing authorisation holder of the existing marketing authorisation

. this section should be completed without prejudice to the provisions of Articles27(1), 28, 30(1), 31 and 32 of LMPHM and Articles 8(3,) 10.1, 10a, 10b, 10c, and 21 of Directive 2001/83/EС

o Данни за издаденото разрешение за употреба в Европейския съюз/България:

For existing marketing authorisation in the Community / Member State where the application is made

Име на притежателя на разрешението за употреба:

Name of the marketing authorisation holder

Name, strength, pharmaceutical form of the existing product

Номер(а) на разрешението за употреба:

Marketing authorisation number(s)

1.3. ТОВА ЗАЯВЛЕНИЕ СЕ ОСНОВАВА НА СЛЕДНИЯ ЧЛЕН НА ЗЛПХМ И ДИРЕКТИВА 2001/83/ЕО

This application is submitted in accordance with the following Article in LMPHM and Directive 2001/83/EC

Забележка. Този раздел се попълва за всяко заявление, включително за заявление по раздел 1.3.

За повече подробности вж. Бележки към заявителите (Notice to Applicants), том 2А, глава 1.

Note: . section to be completed for any application, including applications referred to in section 1.3

. for further details, refer to Notice to Applicants, Volume 2A, Chapter 1

o 1.3.1. Член 35, ал. 1 ЗЛПХМ и чл. 14 от Директива 2001/83/ЕО

(опростена процедура за регистрация)

Article 35(1) of LMPHM and Article 14 of Directive 2001/83/EC (simplified registration procedure)

o 1.3.2. Член 36 ЗЛПХМ и чл. 16 от Директива 2001/83/ЕО

(процедура за разрешаване за употреба)

Article 36 of LMPHM and Article 16 of Directive 2001/83/EC (marketing authorisation procedure)

1.4. Административни данни/изисквания към досието

Administrative data/dossier requirements

Член 35, ал. 1 ЗЛПХМ и чл. 14 от Директива 2001/83/ЕО - опростена процедура за регистрация

Article 35(1) of LMPHM and Article 14 of Directive 2001/83/EC - simplified registration procedure

Част на досието	Подадено в досието към заявлението
Part of the dossier	или в основното досие
	Submitted in the Application dossier
	or in the Master dossier
1	2	3
Модул 1
Module 1	o
Разрешение за производство
Manufacturing license	o
Макети на вторична и първична опаковка и листовка
Mock ups of outer and immediate packaging and of package leaflet	o
Модул 2
Module 2	o
Модул 3
Module 3	o
Модул 4
Module 4	o
Обосновка на хомеопатичната природа
Justification of the homeopathic nature	o

Член 36 ЗЛПХМ и чл. 16 от Директива 2001/83/ЕО - процедура за разрешаване за употреба

Article 36 of LMPHM and Article 16 of Directive 2001/83/EC - marketing authorisation procedure

Част на досието	Изисква се да е налично,
Part of the dossier	подадено в досието към
	заявлението или в основното
	досие
	Presence required Submitted in
	the Application dossier or in
	the Master dossier
Модул 1
Module 1	o
Разрешение за производство
Manufacturing license	o
Кратка характеристика на продукта на български език
SPC in National language	o
Листовка за пациента на български език
Package leaflet in National language	o
Макети на вторична и първична опаковка и листовка
Mock ups of outer and immediate packaging and of package leaflet	o
Модул 2
Module 2	o
Модул 3
Module 3	o
Модул 4
Module 4	o
Обосновка на хомеопатичната природа
Justification of the homeopathic nature	o

2. ДАННИ КЪМ ЗАЯВЛЕНИЕТО ЗА РАЗРЕШАВАНЕ ЗА УПОТРЕБА/РЕГИСТРАЦИЯ

MARKETING AUTHORISATION/REGISTRATION APPLICATION PARTICULARS

2.1. Име(на)

Name(s)

2.1.1. Име на хомеопатичен лекарствен продукт

Name of the homeopathic medicinal product

Ако са предложени различни (измислени) имена в различни държави членки по процедура на взаимно признаване, те трябва да бъдат представени в списък в приложение 4.19

If different (invented) names in different Member States are proposed in a mutual recognition procedure, these should be listed in Annex 4.19

2.1.2. Име на хомеопатичния(те) източник(ци) и разреждания

Name of the Homeopathic stock(s) and potencies1

Трябва да се спазва следният ред на приоритет: научно име по Европейска фармакопея или национална фармакопея, или при липса на монография - научно латинско име (ботаническо научно име), следвано от хомеопатично(и) име(на)

1the following order of priority should be used: Scientific name of the Ph. Eur. or National Pharmacopoeia or in absence of a monography,a Scientific Latin name (botanical scientific name..) followed by the Homeopathic(s) name(s)

2.2. Лекарствена форма, път на въвеждане, опаковка и количества в една опаковка

Pharmaceutical form, route of administration, container and pack sizes

2.2.1. Лекарствена форма (използвайте актуалния списък със стандартните термини на Европейска фармакопея)

Pharmaceutical form (use current list of standard terms - European Pharmacopoeia)

2.2.2. Път(ища) на въвеждане (използвайте актуалния списък със стандартни термини на Европейска фармакопея)

Route(s) of administration (use current list of standard terms - European Pharmacopoeia)

Container, closure and administration device(s), including description of material from which it is constructed. (use current list of standard terms - European Pharmacopoeia)

За всеки вид опаковка посочете:

For each type of pack give:

2.2.3.1. Количество(а) в една опаковка:

Забележка. За процедура по взаимно признаване и децентрализирана процедура посочете всички количества в опаковка, разрешени в референтната държава членка

Package size(s):

Note: for mutual recognition and decentralised procedures, all package sizes authorised in the Reference Member State should be listed

2.2.3.2. Предлаган срок на годност:

Proposed shelf life

2.2.3.3. Предлаган срок на годност (след първо отваряне на опаковката):

Proposed shelf life (after first opening container)

2.2.3.4. Предлаган срок на годност (след разтваряне/суспендиране или разреждане):

Proposed shelf life (after reconstitution or dilution)

2.2.3.5. Предлагани условия на съхранение:

Proposed storage conditions

2.2.3.6. Предлагани условия на съхранение след първо отваряне:

Proposed storage conditions after first opening

Приложете списък на макетите или пробите/мострите, подадени със заявлението (вж. Бележки към заявителите, том 2A, глава 7) (приложение 4.17).

Attach list of Mock-ups or Samples/specimens sent with the application, as appropriate (see Notice to Applicants, volume 2A, chapter 7) (Annex 4.17).

2.3. Режим на отпускане, разпространение и промоция

Legal status

2.3.1. Предложен режим на отпускане/класификация

Proposed dispensing/classification

(Класификация по чл. 171, ал. 1 ЗЛПХМ и чл.1(19) от Директива 2001/83/EО

(Classification under Article 171(1) of LMPHM and Article 1(19) of Directive 2001/83/EC)

o само по лекарско предписание

subject to medical prescription

o без лекарско предписание

not subject to medical prescription

2.3.2. За лекарствени продукти, отпускани само по лекарско предписание:

For products subject to medical prescription

продукт за многократно отпускане по едно и също лекарско предписание (ако е приложимо)

product on prescription which may be renewed (if applicable)

продукт по лекарско предписание за еднократно отпускане (ако е приложимо)

product on prescription which may not be renewed (if applicable)

продукт - обект на специално лекарско предписание*

product on special prescription*

продукт с ограничено лекарско предписание *

product on restricted prescription*

(Заявителите посочват за коя категория е заявлението)

Забележка. * За допълнителна информация вж. чл. 173, 174, 175, чл. 176, ал. 1 и 2 ЗЛПХM и чл. 71 от Директива 2001/83/ЕО

Applicants indicate which categories they are requesting)

*Note: for further information, please refer to Article 173, 174, 175, 176(1) (2) of LMPHM and Article 71 of Directive 2001/83/EC

2.3.3. Разпространение на продукти, отпускани без лекарско предписание

Supply for products not subject to medical prescription

o разпространение само в аптеките

supply through pharmacies only

o разпространение в дрогерии и аптеки (ако е приложимо )

supply through non-pharmacy outlets and pharmacies (if applicable)

2.3.4. Промоция на продукти без лекарско предписание

Promotion for products not subject to medical prescription

o представяне само на медицински специалисти

promotion to health care professionals only

o представяне на обществеността и медицински специалисти

promotion to the general public and health care professionals

2.4. Притежател на разрешението за употреба/регистрацията/лица за контакт/фирма

Marketing authorisation/registration holder/Contact persons /Company

2.4.1. Предлаган притежател на разрешение за употреба/юридическо лице/едноличен търговец, отговорно лице за пускането на продукта на пазара:

Proposed marketing authorisation holder/person legally responsible for placing the product on the market:

Име на фирмата:

Company name

Адрес:

Address

Държава:

Country

Телефон:

Telephone

Факс:

Telefax

Електронна поща:

E-Mail

Лице за контакт на този адрес:

Contact person at this address

Attach proof of establishment of the applicant in the EEA (Annex 4.3)

2.4.2. Лице/фирма, упълномощени за кореспонденция от името на заявителя по време на процедурата:

Person/company authorised for communication on behalf of the applicant during the procedure:

Име:

Name

Име на фирмата: Ако е различно от посоченото в 2.4.1,

Company name приложете пълномощно (приложение 4.4)

Адрес: If different to 2.4.1 above, аttach letter of authorisation (Annex 4.4)

Address

Държава:

Country

Телефон:

Telephonе

Факс:

Telefax

Електронна поща:

E-Mail

2.4.3. Лице/фирма упълномощени от името на притежателя на разрешението за употреба за контакт с компетентните органи след разрешаването, ако е различно от посоченото в 2.4.2 в Европейския съюз/всяка държава членка:

Име:

Name

Име на фирмата: Ако е различно от посоченото в 2.4.1,

Company name приложете пълномощно (приложение 4.4)

Адрес: If different to 2.4.1 above, аttach letter of authorisation (Annex 4.4)

Адрес:

Address

Държава:

Country

Телефон:

Telephonе

Факс:

Telefax

Електронна поща:

E-Mail

2.4.4. Квалифицирано лице по лекарствена безопасност в Европейското икономическо пространство:

Qualified person in the EEA for Pharmacovigilance

Име:

Name

Име на фирмата:

Company Name

Адрес:

Address

Държава:

Country

Денонощен телефон:

24 Н Telephone

Факс:

Telefax

Електронна поща:

E-Mail

Приложете биография на квалифицираното лице (приложение 4.5)

Attach C.V. of qualified person (Annex 4.5)

2.5. Производители

Manufacturers

2.5.1. Упълномощен производител(и) (или вносител), получил разрешение по чл. 146 и отговорен за освобождаване на партидите в Европейското икономическо пространство в съответствие с чл. 163 ЗЛПХМ и чл. 40 и 51 от Директива 2001/83/ЕО (както е посочен в листовката и когато е приложимо - върху опаковката):

Authorised manufacturer(s) (or importer) responsible for batch release in the EEA in accordance with Article 146 and 163 of LMPHM and Articles 40 and Article 51 of Directive 2001/83/EC (as shown in the package leaflet and where applicable in the labelling or Annex II of the Commission Decision):

Име на фирмата:

Name of Company

Адрес:

Address

Държава:

Country

Телефон:

Telephone

Факс:

Telefax

Електронна поща:

E-Mail:

Номер на разрешението за производство:

Manufacturing Authorisation number

Приложете копие от разрешението(ята) за производство (приложение 4.6)

Attach copy of manufacturing authorisation(s) (Annex 4.6)

Приложете обосновка, ако е предложен повече от един производител, отговорен за освобождаване на партиди (приложение 4.7)

Attach justification if more than one manufacturer responsible for batch release is proposed (Annex 4.7)

2.5.1.1. Организация на контрол/изпитване на партиди

Място(а) в Европейското икономическо пространство или в страни с действащо споразумение за взаимно признаване на инспекциите за Добра производствена практика/протокол за оценяване на съответствието и признаване на промишлени стоки към Европейското споразумение за асоцииране, където се извършва контрол/изпитване на партиди (ако е различно от посоченото в 2.5.1):

Batch control/Testing arrangements

Site(s) in EEA or in countries with MRA/PECA in operation, where batch control/testing takes place (if different from 2.5.1):

Име на фирмата:

Name of the Company

Адрес:

Address

Държава:

Country

Телефон:

Telephone

Факс:

Telefax

Електронна поща:

E-Mail:

2.5.2. Производител(и) на хомеопатичния лекарствен продукт и място(а) на производство (включително местата на производство на всеки разредител/разтворител в отделна първична опаковка, представляващ част от хомеопатичния лекарствен продукт )

Име:

Name

Име на фирмата:

Company name

Адрес:

Address

Държава:

Country

Телефон:

Telephone

Факс:

Telefax

Електронна поща:

E-Mail

Кратко описание на дейностите, извършвани от производителя на лекарствената форма/извършващия опаковане и т.н.:

Brief description of functions performed by manufacturer of dosage form/assembler, etc.:

Приложете схема на последователността на производствените етапи и дейностите на всички места на производство (приложение 4.8)

Attach flow-chart indicating the sequence and activities of the different sites involved in the manufacturing process (Annex 4.8)

. Ако мястото на производство е в Европейското икономическо пространство

If the manufacturing site is in the EEA

- Номер на разрешението за производство

- Manufacturing authorisation number

Приложете разрешенията за производство, изискващи се по чл. 146 ЗЛПХМ и чл. 40 от Директива 2001/83/ЕО (като приложение 4.6)

Attach manufacturing authorisations required under Article 146 of LMPHM and Article 40 of Directive 2001/83/EC (Annex 4.6)

- Име на квалифицираното лице:

(ако не е посочено в разрешението за производство)

- Name of qualified person:

(if not mentioned in manufacturing authorisation)

. Ако мястото на производство е извън Европейското икономическо пространство

- ако в съответната държава е в сила споразумение за взаимно признаване на сертификатите за Добра производствена практика/споразумение за партньорство и сътрудничество, приложете еквивалента на разрешението за производство (приложение 4.6)

. If the manufacturing site is outside the EEA,

Where MRA/PCA is in operation, attach equivalent of manufacturing authorisation (Annex 4.6)

- Мястото на производство инспектирано ли е за съответствие с Добрата производствена

практика от упълномощен орган в държава от Европейското икономическо пространство или от държава, в която е в сила споразумение за взаимно признаване на инспекциите/споразумение за партньорство и сътрудничество

o не o да

- Has the site been inspected for GMP Compliance by an EEA authority or by an authority of countries where MRA/PCA is in operation

no yes

Ако да, в приложение 4.9 представете за всяко производствено място становище от

компетентния орган, извършил инспекцията, съдържащо:

- дата на последната инспекция за Добра производствена практика

- име на компетентния орган, извършил инспекцията

- вид инспекция (преди/след разрешението/специална/повторна)

- вид инспектирани продукти и дейности, обект на проверката

- резултат: съответствие с Добрата производствена практика:

o не o да

If yes, please provide in Annex 4.9 for each site a statement from the competent authority which carried out the inspection, including:

- last GMP inspection date

- name of competent authority which carried out the inspection

- type of inspection (pre/post-authorisation/special/re-inspection)

- category of products and activities inspected

- outcome: GMP compliant:

no yes

2.5.3. Производител(и) на разрежданията и място(а) на производство

(Забележка. Ако е различен от производителя на крайния хомеопатичен лекарствен продукт)

Manufacturer(s) of the dilutions and site(s) of manufacture

(Note: If different from the manufacturer of the finished homeopathic medicinal product)

Име:

Name

Име на фирмата:

Company name:

Aдрес:

Address

Държава:

Country

Tелефон:

Telephone

Факс:

Telefax

Електронна поща:

E-Mail:

Кратко описание на производствените етапи, извършвани от производителя на лекарствената

форма/извършващия опаковане и т.н.:

Brief description of manufacturing steps performed by manufacturer of dosage form/assembler, etc.:

Attach flow-chart indicating the sequence and activities of the different sites involved in the manufacturing process (Annex 4.8)

o Ако мястото на производство е в Европейското икономическо пространство

If the manufacturing site is in the EEA

- Номер на разрешението за производство

Attach manufacturing authorisations required under Article 146 of LMPHM and Article 40 of Directive 2001/83/EC (Annex 4.6)

- Име на квалифицираното лице:

(ако не е посочено в разрешението за производство)

- Name of qualified person:

(if not mentioned in manufacturing authorisation)

o Ако мястото на производство е извън Европейското икономическо пространство

- Ако в съответната държава е в сила споразумение за взаимно признаване на сертификатите за Добра производствена практика/протокол за оценяване на съответствието и признаване на промишлени стоки към Европейското споразумение за асоцииране, приложете еквивалента на разрешението за производство (приложение 4.6)

o If the manufacturing site is outside the EEA,

Where MRA/PECA is in operation, attach equivalent of manufacturing authorisation (Annex 4.6)

Мястото на производство инспектирано ли е за съответствие с Добрата производствена практика от упълномощен орган в държава от Европейското икономическо пространство или от държава, в която е в сила споразумение за взаимно признаване на инспекциите/споразумение за партньорство и сътрудничество

o не o да

- Has the site been inspected for GMP Compliance by an EEA authority or by an authority of countries where MRA/PCA is in operation

no yes

Ако да, в приложение 4.9 представете за всяко производствено място становище на компетентния орган, извършил инспекцията, съдържащо:

- дата на последната инспекция за Добра производствена практика

- име на компетентния орган, извършил инспекцията

- вид инспекция (преди/след разрешението/специална/повторна)

- вид инспектирани продукти и дейности, обект на проверката

- резултат: съответствие с Добрата производствена практика:

o не o да

If yes, please provide in Annex 4.9 for each site a statement from the competent authority which carried out the inspection, including:

- last GMP inspection date

- name of competent authority which carried out the inspection

- type of inspection (pre/post-authorisation/special/re-inspection)

- category of products and activities inspected

- outcome: GMP compliant:

no yes

2.5.4. Производител(и) на хомеопатичния(те) източник(ци)

Забележка. Посочва се само за краен производител(и)

Manufacturer(s) of the Homeopathic stock(s):

Note: only the final manufacturer(s) to be mentioned

Вещество:

Substance:

Име:

Name

Aдрес:

Address

Държава:

Country

Tелефон:

Telephone

Факс:

Telefax

Електронна поща:

E-mail

o Има ли издаден Сертификат за съответствие с Европейска фармакопея за активното(ите) вещество(а):

o не o да

o Has a Ph.Eur. Certificate of suitability been issued for the active substance(s):

no yes

Ако да,

- вещество:

- име на производителя:

- номер на сертификата:

- дата на последната актуализация (гггг-мм-дд):

Представете копие в приложение 4.10

If yes,

- substance

- name of the manufacturer

- reference number

- date of last update (yyyy-mm-dd)

Provide copy in Annex 4.10

o За активното вещество основно досие на активното вещество(а) ли е представено?

o не o да

o Is a European Drug Master File to be used for the active substance(s) reference/original?

no yes

Ако да,

- вещество:

- име на производителя:

- референтен номер за ЕМЕА /компетентния орган:

- дата на подаване (гггг-мм-дд):

- дата на последната актуализация (гггг-мм-дд):

If yes,

- substance

- name of the manufacturer

- reference number for EMEA / competent authority

- date of submission (yyyy-mm-dd)

- date of last update (yyyy-mm-dd)

- Приложете като приложение 4.10 писмо за достъп на Изпълнителната агенция по лекарствата ("letter of access" вж. процедурата за европейско основно досие на активно вещество)

attach letter of access for Community/Member State authorities where the application is made (see "European DMF procedure for active ingredients) (Annex 4.1

- Приложете като приложение 4.11 копие от писмено потвърждение от производителя на активното вещество, че ще информира заявителя в случай на промяна в производствения процес или спецификациите в съответствие с Наредбата по чл. 42 ЗЛПХМ и Приложение I от Директива 2001/83/ЕО

attach copy of written confirmation from the manufacturer of the active substance to inform the applicant in case of modification of the manufacturing process or specifications according to the Regulation according Article 42 of LMPHM and Annex I of Directive 2001/83/EC (Annex 4.11)

За всяко място на производство трябва да се представи следната информация в

приложение 4.9:

- дата на последна инспекция от държава от Европейското икономическо пространство (гггг-мм-дд)

- име на компетентния орган, извършил инспекцията

- вид на инспекцията (преди/след разрешението/специална/повторна)

- инспектирани категории вещества и дейности, обект на проверката

- заключение: o положително o отрицателно

Where an active substance manufacturer has been inspected by an EEA Country:

The following information should be provided in Annex 4.9 for each site

- last inspection date by an EEA country (yyyy-mm-dd)

- name of competent authority which carried out the inspection

- type of inspection (pre/post-authorisation/special/re-inspection)

- categories of substance and activities inspected

- outcome: positive negative

2.6. Качествен и количествен състав

Qualitative and quantitative composition

2.6.1. Качествен и количествен състав по отношение на хомеопатичното активно(и) вещество(а) и помощното(ите) вещество(а):

Qualitative and Quantitative composition in terms of the homeopathic active substance(s) and the excipient(s):

Трябва да се отбележи за какво количество се отнася съставът (напр. 1 капсула)

A note should be given as to which quantity the composition refers (e.g. 1 capsule)

Списък на хомеопатичното активно вещество(а), отделно от помощното(ите) вещество(а):

List the homeopathic active substance(s) separately from the excipient(s):

Име на хомеопатичното	Количество	Единица	Стандарт/монография, на които
активно вещество(а)*			отговаря
Name of active substance(s)*	Quantity	Unit	Reference/Monograph standard
1.
2.
и т.н.

Име на помощното(ите)	Количество	Единица	Стандарт/монография, на които
вещество(а)*			отговаря
Name of excipient(s)*	Quantity	Unit	Reference/Monograph standard
1.
2.
3.
и т.н.

Забележка. * Трябва да се спазва следният ред на приоритет: научно латинско име по Европейска фармакопея или национална фармакопея или при липса на монография, научно латинско име (ботаническо научно име), следвано от хомеопатичното име.

** За всяко вещество трябва да се посочи само едно име, като се спазва следният ред на приоритет: международно непатентно име, Европейска фармакопея, национална фармакопея, общоприето име, научно име.

Note: * the following order of priority should be used: Scientific Latin name of the Ph. Eur. оr of National Pharmacopoeia, or, in absence of a monograph, d scientifica Latin name (botanical scientific name…) followed by the Homeopathic name

** Only one name for each substance should be given in the following order of priority: INN**, Ph.Eur., National Pharmacopoeia, Common name, Scientific name

2.6.2. Списък на материалите от животински и/или човешки произход, които се съдържат или се използват в производствения процес на хомеопатичния лекарствен продукт

List of materials of animal and/or human origin contained or used in the manufacturing process of the homeopathic medicinal product?

НЕ СЕ ИЗПОЛЗВАТ

NONE

	Име
	Функция*
	от видове
	от други
	от човешки
	TSE сертификат

АВ	ПВ	Р	животни,	видове	произход	за съответствие
			възприемчиви	животни		(посочва се номер)
			към TSE**

	Namе
	Function*
	Animal origin
	Other
	Human
	Certificate of 

	AS	EX	R	susceptible	animal origin	origin	suitability for
				to TSE**			TSE (state number)
1.	o	o	o	o	o	o	o
2.	o	o	o	o	o	o	o
3.	o	o	o	o	o	o	o
4.	o	o	o	o	o	o	o

и т.н.

etc.

* АВ = активно вещество, ПВ = помощно вещество (вкл. изходни материали, използвани при производството на активното вещество или помощното вещество), Р=реагент/хранителна среда.

(Включително такива, използвани при производството на първични и работни клетъчни банки)

** Съгласно определението в раздел 2 (обхват) на ръководството на Комитета за лекарствени продукти за хуманната медицина за свеждане до минимум на риска от предаване на причинители на животински спонгиформни енцефалопатии.

*HAS = homeopathic active substance, EX = excipient (incl. starting materials used in the manufacture of the active substance/exipient), R = reagent/culture medium (incl. those used in the preparation of master andworking cell banks)

** as defined in section 2 (scope) of the CPMP Note for Guidance

Ако има TSE-сертификат за съответствие съгласно Резолюция AP/CSP (99)4 на Съвета на Европа, приложете го в приложение 4.12

If a Ph. Eur. Certificate of Suitability for TSE is available according to Resolution AP/CSP (99)4 of the Council of Europe attach it in Annex 4.12

3. ДРУГИ ЗАЯВЛЕНИЕ ЗА РАЗРЕШАВАНЕ ЗА УПОТРЕБА/РЕГИСТРАЦИЯ

OTHER MARKETING AUTHORISATION /registration APPLICATIONS

3.1. САМО ЗА НАЦИОНАЛНИ ПРОЦЕДУРИ МОЛЯ, ПОПЪЛНЕТЕ СЛЕДНОТО: В СЪОТВЕТСТВИЕ С ДОКУМЕНТИТЕ ПО ЧЛ. 27, АЛ. 1, Т. 14, 15, 16 и 18, 19, 20, 21, 22 ЗЛПХМ И ЧЛ. 8(j)-(l) ОТ ДИРЕКТИВА 2001/83/ЕО:

For national applications only, please complete the following in accordance with Article 27(1) p. 14, 15, 16 and 18, 19, 20, 21, 22 of LMPHM and Article 8(j)-(l) of Directive 2001/83/EC:

3.1.1. Има ли друга държава от Европейското икономическо пространсто, в която е подадено заявление за същия* продукт?

Is there another Member State(s) where an application for the same* product is pending?

o да o не

yes no

Ако да, раздел 3.2 трябва да бъде попълнен.

If yes, section 5.2. must be completed

3.1.2. Същият* продукт разрешен ли е за употреба/регистриран ли е в друга държава от Европейското икономическо пространство?

Is there another Member State(s) where an authorisation /registration is granted for the same* product?

o да o не

yes no

Ако да, трябва да попълните раздел 3.2 и да представете копие от разрешението за употреба/удостоверението за регистрация

If yes, section 3.2 must be completed and copy of authorisation /registration provided

o да o не

Ако да, опишете:

Are there any differences which have therapeutic implications between this application and the applications/authorisations for the same product in other Member States (for national applications, Article 44 or 45 of LMPHM and Article 17 or 18 of Directive 2001/83/EC shall apply).

yes no

If yes, please elaborate:

3.1.3. Има ли друга държава от Европейското икономическо пространство, в която компетентните органи са отказали/спрели временно/прекратили разрешение за употреба/удостоверение за регистрация за същия*продукт?

Is there another Member State(s) where an authorisation/registration was refused/ suspended/ revoked by competent authorities for the same* product?

o да o не

Ако да, раздел 3.2 трябва да бъде попълнен

yes no

If yes, section 3.2 must be completed

абележка. За "същия продукт" вж. чл. 45, ал. 3 ЗЛПХМ и Съобщение на Комисията 98/C229/03.

* Note: for "same product" see Article 45(3) of LMPHM and Commission Communication 98/C229/03

3.2. Заявления за разрешаване за употреба за същия хомеопатичен лекарствен продукт в Европейското икономическо пространство

Marketing authorisation/registration applications for the same homeopathic medicinal product in the EEA

Издадено разрешение

Authorised

държава:

country

дата на разрешаване/регистрация (гггг-мм-дд):

date of authorisation/registration (yyyy-mm-dd)

свободно избрано име :

invented name

номер на разрешението:

authorisation number

Приложете като приложение 4.15 разрешението за употреба

Attach marketing authorisation (Annex 4.15)

В процедура

Pending

държава:

country:

дата на подаване на заявлението (гггг-мм-дд):

date of submission (yyyy-mm-dd):

Издаден отказ

Refused

държава:

country

дата на отказ (гггг-мм-дд):

date of refusal (yyyy-mm-dd)

Оттеглено заявление (от заявителя преди разрешаване/регистрация)

Withdrawn (by applicant before authorisation/registration)

държава:

country

дата на оттегляне (гггг-мм-дд):

date of withdrawal (yyyy-mm-dd)

свободно избрано име:

invented name

причина за оттеглянето:

reason for withdrawal

Оттеглен (от заявителя след разрешаване за употреба/регистрация)

Withdrawn (by applicant after authorisation/registration)

държава:

country

дата на оттегляне (гггг-мм-дд):

date of withdrawal (yyyy-mm-dd)

номер на разрешението:

authorisation number

причина за оттеглянето:

reason for withdrawal

свободно избрано име:

invented name

Временно спряно/прекратено разрешение за употреба/регистрация (от компетентния орган)

Suspended/revoked (by competent authority)

държава:

country

дата на временното спиране/прекратяването (гггг-мм-дд):

date of suspension/revocation (yyyy-mm-dd)

причина за временното спиране/прекратяването:

reason for suspension/revocation

свободно избрано име:

invented name

3.3. За многократно заявяване на същия хомеопатичен лекарствен продукт:

For multiple applications of the same homeopatic medicinal product:

Многократни заявления за:

Multiple applications for:

Име на другия продукт(и):

Name of the other product(s)

Дата на заявлението(ята) (гггг-мм-дд):

Date of application(s) (yyyy-mm-dd)

Заявител:

Applicant(s)

3.4. Заявления за разрешаване за употреба/регистрация за същия хомеопатичен лекарствен продукт извън Европейското икономическо пространство

Marketing authorisation/registration applications for the same homeopathic medicinal product outside the EEA

Издадено разрешение

Authorised

държава:

country

дата на разрешаване (гггг-мм-дд):

date of authorisation (yyyy-mm-dd)

свободно избрано име:

invented name:

В процедура

Pending

държава:

country

дата на подаване на заявлението(гггг-мм-дд):

date of submission (yyyy-mm-dd)

Издаден отказ

Refused

държава:

country

дата на отказ (гггг-мм-дд):

date of refusal (yyyy-mm-dd)

Оттеглено заявление (от заявителя преди разрешаване)

Withdrawn (by applicant before authorisation)

държава:

country

дата на оттегляне (гггг-мм-дд):

date of withdrawal (yyyy-mm-dd)

свободно избрано име:

invented name

причина за оттеглянето:

reason for withdrawal

Оттеглен (от заявителя след разрешаване за употреба/регистрация)

Withdrawn (by applicant after authorisation)

държава:

country

дата на оттегляне (гггг-мм-дд):

date of withdrawal (yyyy-mm-dd)

номер на разрешението:

authorisation number

причина за оттеглянето:

reason for withdrawal

свободно избрано име:

invented name

Временно спряно/прекратено разрешение за употреба/регистрация (от компетентния орган)

Suspended/revoked (by competent authority)

държава:

country

дата на временно спиране/прекратяване (гггг-мм-дд):

date of suspension/revocation (yyyy-mm-dd)

причина за временното спиране/прекратяването:

reason for suspension/revocation

търговско име:

trade name

4. ПРИЛОЖЕНИ ДОКУМЕНТИ (КЪДЕТО Е ПОДХОДЯЩО)

ANNEXED DOCUMENTS (where appropriate)

4.1.	Документи за платени такси
	Proof of payment
4.2.	Писмо за информирано съгласие от притежателя на разрешението за употреба на разрешен лекарствен продукт
	Informed consent letter of marketing authorisation holder of authorised medicinal product.
4.3.	Официален документ, издаден от съответния компетентен орган, съгласно съответното национално законодателство, доказващ, че заявителят е установен на територията на Европейското икономическо пространство
	Proof of establishment of the applicant in the EEA.
4.4.	Легализирано пълномощно за кореспонденция от името на заявителя/притежателя на разрешението за употреба (заверено от нотариус или от официален орган, придружено от легализиран превод на български език)
	Letter of authorisation for communication on behalf of the applicant/MAH
4.5.	Биография на квалифицираното лице по лекарствена безопасност
	Curriculum Vitae of the Qualified Person for Pharmacovigilance
4.6.	Разрешение за производство, необходимо съгласно чл. 146 ЗЛПХМ и чл. 40 от Директива 2001/83/ЕО (или еквивалент извън Европейското икономическо пространство, където е в сила споразумението за взаимно признаване или други мерки на Европейския съюз). Препратка към европейската база данни EudraGMP ще е достатъчна, когато е налична.
	Manufacturing Authorisation required under Article 146 of LMPHM and Article 40 of Directive 2001/83/EC (or equivalent, outside of the EEA where MRA or other Community arrangements apply). A reference to EudraGMP will suffice when available
4.7.	Обосновка за наличието на повече от един производител, отговорен за освобождаване на партиди в Европейското икономическо пространство
	Justification for more than one manufacturer responsible for batch release in the EEA
4.8.	Схема на последователността, посочваща всички места, участващи в производствения процес на лекарствения продукт или активното вещество (включително местата, където се извършва вземане на проби и изпитване за освобождаване на партиди на продукти, произведени в трети страни).
	Забележка. Имената, точните адреси и дейности на ВСИЧКИ места за производство и контрол, упоменати където и да е в цялото досие, ТРЯБВА да си съответстват.
	Flow-chart indicating all sites involved in the manufacturing process of the medicinal product or active substance (including sites involved in sampling and testing for batch release of products manufactured in third countries). Note: ALL manufacturing and control sites mentioned throughout the whole dossier MUST be consistent regarding their names, detailed addresses and activities
4.9.	Становище (или сертификат за Добра производствена практика, издаден от инспекторат от Европейското икономическо пространство, ако е възможно) на компетентния орган, инспектирал мястото(та) на производство (не по-старо от 3 години). Препратка към европейската база данни EudraGMP ще е достатъчна, когато е налична.
	Ако е приложимо, кратко описание на други инспекции за Добра производствена практика, проведени през последните 2 години
	Statement (or GMP Certificate issued by an EEA inspectorate, when available) from the competent authority which carried out the inspection of the manufacturing site(s)
	(not older than 3 years). References to EudraGMP will suffice when available. Where applicable a summary of other GMP inspections performed in the last 2 years
4.10.	Писмо(а) за достъп до основно досие(та) на активно вещество или копие от Сертификат за съответствие на Европейската фармакопея
	Letter(s) of access to Active Substance Master File(s) or copy of Ph. Eur. Certificate(s) of suitability
4.11.	Копие от писмено потвърждение от производителя на активното вещество, че ще информира заявителя в случай на промяна в производствения процес или спецификациите в съответствие с Наредбата по чл. 42 ЗЛПХМ и Приложение I от Директива 2001/83/ЕО
	Copy of written confirmation from the manufacturer of the active substance to inform the applicant in case of modification of the manufacturing process or specifications according to the Regulation according Article 42 of LMPHM and Annex I of Directive 2001/83/EC
4.12.	Сертификат(и) за съответствие на монографията на Европейската фармакопея относно спонгиформните енцефалопатии (TSE-сертификат) с декларация за достъп
	Ph. Eur. Certificate(s) of suitability for TSE with declaration of access
4.13.	Писмено съгласие(я) на компетентните органи за освобождаване на ГМО в околната среда
	Written consent(s) of the competent authorities regarding GMO release in the environment.
4.14.	Научен съвет, даден от Комитета за лекарствени продукти за хуманната медицина
	Scientific Advice given by CHMP
4.15.	Копие от разрешението(ята) за употреба в Европейското икономическо пространство и (еквивалентни документи) в трети държави и документите по чл. 27, ал. 1, т. 14 - 16 и 19 - 22 ЗЛПХМ и чл. 8(j)-(l) от Директива 2001/83/ЕО
	Copy of Marketing Authorization(s) required under Article 27(1) p. 14-16 and 19-22 of LMPHM and Article 8(j)-(L) of Directive 2001/83/EC in the EEA and the equivalent in third countries on request (a photocopy of the pages which give the marketing authorization number, the date of authorisation and the page which has been signed by the authorizing competent authority will suffice)
4.16.	Кореспонденцията с Европейската комисия относно многократните заявления
	Correspondence with European Commission regarding multiple applications.
4.17.	Списък на представените макети и проби/мостри
	List of Mock-ups or Samples/specimens sent with the application, as appropriate
4.18.	Копие от решението за определяне като лекарствен продукт, предназначен за лечение, профилактика и диагностика на редки заболявания
	Copy of the Orphan Designation Decision.
4.19.	Списък на предложените (свободно избрани) имена и притежателите на разрешения за употреба в засегнатите държави от Европейското икономическо пространство
	List of proposed (invented) names and marketing authorisation holders in the concerned member states
4.20.	Копие от сертификата на Европейската агенция по лекарствата за основно досие на ваксинен антиген (ОДВА)
	Copy of EMEA certificate for a Vaccine Antigen Master File (VAMF)
4.21.	Копие от сертификата на Европейската агенция по лекарствата за основно досие на плазма (ОДП)
	Copy of EMEA certificate for a Plasma Master File (PMF)
4.22.	За всяко активно вещество приложете декларация от квалифицираното лице на притежателя на разрешението за производство, посочен в раздел 2.5.1, и от квалифицираното лице на всеки от притежателите на разрешение за производство (т.е., разположени на територията на Европейското икономическо пространство), изброени в раздел 2.5.2, където активното вещество се използва като изходен материал, че производителят(ите) на активното вещество, посочен(и) в раздел 2.5.3, произвежда в съответствие с подробните ръководства за Добра производствена практика за изходни материали. Това не се отнася за кръв и кръвни компоненти.
	For each active substance, attach a declaration from the Qualified Person of the manufacturing authorisation holder in Section 2.5.1 and from the Qualified Person of each of the manufacturing authorisation holders (i.e. located in EEA) listed in Section 2.5.2 where the active substance is used as a starting material that the active substance manufacturer(s) referred to in Section 2.5.3 operate in compliance with the detailed guidelines on good manufacturing practice for starting materials. This does not apply to Blood or blood components.

Приложение № 2 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "а"

Модул 1: Административна информация

1.0. Придружително писмо

1.1. Изчерпателно съдържание на цялото досие (на всички модули от 1 до 5 включително)

1.2. Заявление съгласно приложение № 1 или приложение № 1.1 (за хомеопатични лекарствени продукти)

Посочват се името и адресът на заявителя, както и името и адресът на производителите и на местата, където се извършват различните етапи от производството (включително производителя на крайния продукт и производителите на активното(ите) вещество(а), а когато има вносител - и името и адресът на вносителя.

Кандидатът следва да посочи вида на заявлението и какви проби и стандартни вещества са приложени, ако има такива.

Както е предвидено във формуляра за заявление, заявителите трябва да представят данни за лекарствения продукт, който е предмет на заявлението, законовото основание на заявлението, предлагания притежател на разрешението за употреба и производителя(ите), научна консултация и програма за педиатрично разработване.

1.3. Информация за продукта

1.3.1. Кратка характеристика на продукта, проект за данните върху първичната и вторичната опаковка и проект за листовка на български език. В случай че досието е на английски език, същите се представят освен на български и на английски език. Кратката характеристика на продукта е съгласно приложение № 11. Проект за данните върху първичната и вторичната опаковка и проект за листовка са в съответствие с изискванията на глава VI на ЗЛПХМ и наредбата по чл. 170 ЗЛПХМ.

1.3.2. Макети на първичната и вторичната опаковка и листовките за лекарствения продукт в съответствие с изискванията на глава VI на ЗЛПХМ и наредбата по чл. 170 ЗЛПХМ.

1.3.3. Мостри от първична и вторична опаковка и листовка (по възможност).

1.3.4. Резултати от консултация с целеви групи пациенти, за които е показан (предназначен) лекарственият продукт; при липса на такива се обосновава защо не е извършена консултация.

1.3.5. Копия от всички актуални кратки характеристики на продукта в съответствие с чл. 11 и 21 на Директива 2001/83/ЕО, одобрени в държавите - членки на Европейския съюз, и списък на държавите, в които е подадено заявление за разрешаване за употреба.

1.3.6. Информация на Брайлова азбука

1.4. Информация за експертите

Експертите по чл. 27, ал. 4 ЗЛПХМ трябва да изготвят подробни доклади от оценката на документите и данните, съдържащи се в досието за разрешаване за употреба, и в частност в модули 3, 4 и 5 (химико-фармацевтична и биологична документация, неклинична и клинична документация). От тях се изисква да разгледат критичните въпроси, свързани с качеството на лекарствения продукт и с проведените изпитвания при животни и хора, като изтъкнат всички данни, които са от значение за оценката.

Тези изисквания трябва да бъдат изпълнени под формата на представени в модул 2 на досието за разрешаване за употреба общо резюме на качеството, преглед на неклиничните данни (данни от изпитвания, проведени при животни) и преглед на клиничните данни. В модул 1 се представят декларации, подписани от експертите, заедно с кратка информация за тяхното образование, обучение и професионален опит. Експертите трябва да имат подходяща специална или професионална квалификация. Професионалната връзка между експерта и заявителя трябва да бъде обявена.

1.5. Специфични изисквания към документацията към различни типове заявления съгласно приложения № 9, 10, 11 и 6.1

1.5.1. Библиографски заявления по чл. 30, ал. 1 ЗЛПХМ

Представя се обобщение на основанията и данните, доказващи, че активното(ите) вещество(а), влизащо(и) в състава на продукта, е (са) с добре установена употреба и с приемливо ниво на безопасност и ефикасност.

1.5.2. Заявления по чл. 28 ЗЛПХМ (генерични лекарствени продукти), по чл. 29, ал. 1 (хибридни лекарствени продукти) и по чл. 29, ал. 2 (подобни биологични лекарствени продукти)

Представя се:

1.5.2.1. обобщение на основанията и данните, доказващи, че лекарственият продукт, за който е подадено заявление, е генеричен на референтен лекарствен продукт, хибриден на референтен лекарствен продукт или подобен биологичен лекарствен продукт;

1.5.2.2. данни за датата на разрешаване за употреба на референтния продукт, ако е възможно;

1.5.2.3. декларация, че референтният лекарствен продукт не е под патентна защита на територията на Република България и че срокът по чл. 28, ал. 1 ЗЛПХМ е изтекъл.

1.5.3. Удължаване на защитата на данните

Този раздел се изисква в случаите, когато притежателят на разрешението за употреба/заявителят иска (допълнителна) защита на данните при ново показание или промяна в класификацията, съгласно чл. 28, ал. 7 и чл. 30, ал. 3 ЗЛПХМ.

За защита на данните по чл. 28, ал. 7 ЗЛПХМ се представя доклад, обосноваващ новостта на показанието и значителните клинични предимства в сравнение със съществуващите лечебни възможности по това показание.

За защита на данните по чл. 30, ал. 3 ЗЛПХМ се представя доклад, обосноваващ новостта на показанието и че са проведени значителни неклинични или клинични изпитвания във връзка с това показание.

1.5.4. Извънредни обстоятелства (разрешаване под условие)

За издаване на разрешение за употреба при извънредни обстоятелства по чл. 56 ЗЛПХМ в този раздел се представя обосновка, включваща следните аспекти:

1.5.4.1. невъзможност от страна на заявителя да представи изчерпателни неклинични и клинични данни за ефикасността и безопасността при нормални условия на употреба;

1.5.4.2. списък на неклиничните или клиничните данни, които не могат да бъдат представени изчерпателно;

1.5.4.3. обосновка на основанията за разрешаване за употреба при извънредни обстоятелства;

1.5.4.4. предложения за подробна информация във връзка със специфичните процедури/задължения, които трябва да бъдат изпълнени (процедури, свързани с безопасността, програма за изпитвания, условия за предписване или прилагане, информация за продукта).

1.5.5. Заявления за лекарствени продукти по чл. 32 ЗЛПХМ

Представя се писмо за информирано съгласие от притежателя на разрешението за употреба на лекарствения продукт заявителят да ползва съдържанието на неговите модули 3, 4 и 5 и да има достъп до съдържащата се в тях информация през цялото време, докато продуктът, за който се отнася заявлението, е разрешен за употреба. Ако в такъв случай се ползва и основно досие на активно вещество, се представя и съответно писмо за достъп във връзка със заявлението за разрешаване за употреба на лекарствения продукт.

1.5.6. Ползване на непубликувани данни от неклинични и клинични изпитвания със съгласие на притежателя на правата върху тях

Представя се писмо за информирано съгласие от притежателя на правата върху съответните данни заявителят да ги ползва във връзка със заявлението.

1.6. Оценка на риска за околната среда

Там, където е приложимо, заявленията за разрешения за употреба следва да включват преглед на оценката на риска, в която да се дава оценка относно възможните рискове за околната среда вследствие на използването и/или изхвърлянето на лекарствения продукт, както и предложения за подходящи указания и предупреждения в информацията за продукта (кратката характеристика на продукта, листовката и опаковките). Следва да се обърне внимание на риска за околната среда, свързан с освобождаването на лекарствени продукти, съдържащи или състоящи се от генетично модифицирани организми по смисъла на член 2 от Директива 2001/18/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 12 март 2001 г. относно освобождаването на модифицирани организми в околната среда и отменянето на Директива на Съвета 90/220/ЕИО.

Информацията по отношение на риска за околната среда се представя като допълнение към модул 1.

Информацията се представя в съответствие с разпоредбите на Директива 2001/18/ЕО, като се вземат предвид ръководствата, публикувани от Европейската комисия във връзка с прилагането на същата директива.

Информацията следва да се състои от следното:

1.6.1. увод;

1.6.2. копие от писмено съгласие или съгласия за освобождаване на генетично модифицираните организми в околната среда с научноизследователски и развойни цели съгласно част В от Директива 2001/18/ЕО;

1.6.3. информацията, която се изисква съгласно Приложения II до IV към Директива 2001/18/ЕО, включително методи за откриване и идентифициране, както и уникалния код на генетично модифицирания организъм, плюс всякаква допълнителна информация по отношение на генетично модифицирания организъм или продукта, която е от значение за оценката на риска за околната среда;

1.6.4. доклад за оценката на риска за околната среда в съответствие с Приложение II към Директива 2001/18/ЕО, изготвен на базата на информацията, посочена в Приложения III и IV към Директива 2001/18/ЕО;

1.6.5. заключение с оглед на горепосочената информация, както и на оценката на риска за околната среда; заключението трябва да предлага подходяща стратегия за управление на риска, съдържаща план за наблюдение след издаването на разрешение за употреба и съответните данни, които следва да се включат в кратката характеристика на продукта, в опаковката и листовката по отношение на генетично модифицираните организми и въпросния лекарствен продукт;

1.6.6. подходящи мерки за информиране на обществеността.

Следва също така да се включат и подпис на автора с дата, сведения за образованието, обучението и професионалния му опит, както и декларация за връзката между автора и заявителя.

1.7. Информация по отношение на защита на данните за лекарствени продукти, предназначени за лечение, профилактика и диагностика на редки заболявания

1.7.1. В случай че заявлението се отнася за показание, свързано със състояние, за което има издадено разрешение за употреба на лекарствен продукт, предназначен за лечение, профилактика и диагностика на редки заболявания, и е в сила периодът на защита на данните съгласно чл. 8 на Регламент (ЕО) № 141/2000, заявителят трябва да представи критичен доклад, разглеждащ евентуалната "подобност" на лекарствения продукт, за който се отнася заявлението, с разрешения за употреба лекарствен продукт, предназначен за лечение, профилактика и диагностика на редки заболявания. Докладът трябва да съдържа заключение дали продуктът е подобен, или не е.

1.7.2. В случай че лекарственият продукт, за който се отнася заявлението, е "подобен" на лекарствен продукт, за който е в сила периодът на защита на данните съгласно чл. 8 на Регламент (ЕО) № 141/2000, заявителят трябва да представи и обосновка, показваща, че е в сила някое от изключенията, посочени в чл. 8.3 на същия регламент.

В случай че притежателят на разрешението за употреба на лекарствения продукт, предназначен за лечение, профилактика и диагностика на редки заболявания, е дал съгласието си на заявителя, трябва да бъде представено подписано от притежателя на разрешението за употреба писмо, потвърждаващо съгласието му заявителят да подаде заявлението на основание член 8.3, буква "а" на Регламент (ЕО) № 141/2000.

В случай че заявлението се подава на основание член 8.3, буква "б" на Регламент (ЕО) № 141/2000, заявителят трябва да представи доклад, описващ защо снабдяването с разрешения за употреба лекарствен продукт се смята за недостатъчно. В доклада трябва да се опише конкретно недостигът и да се обоснове твърдението, че потребностите на пациентите с показанието за лечение, профилактика или диагностика на рядко заболяване не се покриват. Всички твърдения трябва да са обосновани с качествени и количествени данни.

В случай че заявлението се подава на основание член 8.3, буква "в" на Регламент (ЕО) № 141/2000 (лекарственият продукт, за който се отнася заявлението, е по-безопасен, по-ефикасен или по друг начин клинично превъзхожда разрешения за употреба продукт), заявителят трябва да представи критичен доклад, обосноваващ защо може да се смята, че предлаганият продукт клинично превъзхожда разрешения за употреба продукт, в съответствие с член 8.3, буква "в" на Регламент (ЕО) № 141/2000 и член 3.3, буква "г" на Регламент (ЕО) № 847/2000.

1.8. Информация по отношение на лекарствената безопасност

1.8.1. Система за лекарствена безопасност

Представя се подробно описание на системата за лекарствена безопасност, която ще бъде въведена от заявителя, съгласно чл. 27, ал. 1, т. 12 ЗЛПХМ.

То трябва да включва доказателство, че заявителят разполага с квалифицирано лице, отговарящо за лекарствената безопасност съгласно чл. 186 ЗЛПХМ, и с необходимите средства за съобщаване на всякаква нежелана лекарствена реакция, възникнала в Европейската общност или в трета страна.

Този раздел се изисква при всяко ново заявление (включително за разширяване обхвата на разрешението за употреба).

1.8.2. Система за управление на риска

Представя се подробно описание на системата за управление на риска, която ще бъде въведена от заявителя, съгласно чл. 27, ал. 1, т. 12 ЗЛПХМ.

Подробното описание на системата за управление на риска се представя под формата на европейски план за управление на риска.

Европейски план за управление на риска трябва да се представи при всяко ново разрешаване за употреба на:

1.8.2.1. продукт, съдържащ ново активно вещество;

1.8.2.2. подобен биологичен лекарствен продукт;

1.8.2.3. генеричен/хибриден лекарствен продукт, когато за референтния лекарствен продукт има съмнение относно безопасността, изискващо допълнителни действия за свеждане до минимум на риска или разликите между хибридния и референтния продукт предполагат разлика в рисковете, както и в други случаи по искане на Изпълнителната агенция по лекарствата или ако заявителят смята, че е необходим такъв план.

Планът за управление на риска се представя като самостоятелен документ, придружен от съпътстващи документи, когато е необходимо.

1.9. Информация относно клинични изпитвания

Представя се декларация, че при клиничните изпитвания, проведени извън територията на Европейския съюз, са спазени етичните принципи на добрата клинична практика, както и списък на всички изпитвания (с номера на протоколите), проведени в трети държави, с посочване на съответните държави.

1.10. Административни документи при използване на основно досие на активно вещество

1.10.1. Придружително писмо от производителя на веществото съгласно приложение № 2.2.

1.10.2. Писмо за достъп съгласно приложение №. 2.3.

1.11. Документите, посочени в раздел 6 на приложение № 1, а за хомеопатични лекарствени продукти - документите, посочени в раздел 4 на приложение № 1.1.

1.12. Сертификат за Добра производствена практика или сертификат, удостоверяващ, че производството на лекарствения продукт и на активните вещества, влизащи в състава му, е извършено в съответствие със стандарти, най-малко еквивалентни на стандартите на Добрата производствена практика, издаден от компетентен орган на държава от Европейското икономическо пространство или от държава, с която е в сила споразумение за взаимно признаване на инспекциите.

1.13. Списък на държавите, в които лекарственият продукт е разрешен за употреба

В случай че лекарственият продукт не е разрешен за употреба в държавата на производство, се посочват причините за това.

1.14. Копие от отказ за издаване на разрешение за употреба в държава - членка на Европейския съюз, или в трета държава, придружено с мотиви; информация за временно спиране или за прекратяване на действието на разрешението за употреба

1.15. Списък на всички държави, в които е подадено заявление за разрешаване за употреба

1.16. Документи, удостоверяващи, че лицето, което подава заявлението, е упълномощен представител на лицето по чл. 26 ЗЛПХМ

1.17. Договор между притежателя на разрешението за употреба и отговорните за освобождаване на партиди/производство/внос

1.18. Легализирана декларация, подписана от квалифицираното лице, за съгласие за производство, контрол и т.н., възложено с договор от притежателя на разрешението за употреба (със заверка на подписа и правомощията на квалифицираното лице).

Приложение № 2.1 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "а"

Изисквания към формата и съдържанието на кратка характеристика на продукта

Това приложение трябва да се използва заедно със съответните ръководства на Европейската агенция по лекарствата, по-специално с "Ръководство за кратката характеристика на продукта".

За всяко количество на активното вещество в дозова единица, %, определена маса или обем, както и за всяка лекарствена форма се представят отделни кратки характеристики, в които се съдържат всички видове опаковки по отношение на количеството и лекарствената форма.

Стандартните текстове, включени в това приложение, трябва да се използват, когато това е необходимо. Ако заявителят се отклонява от тези текстове поради спецификата на продукта, различните или допълнителните текстове ще се разглеждат на базата на всеки отделен случай.

1. Име на лекарствения продукт

Посочват се име (свободно избрано), количество на активното вещество в дозова единица, %, определена маса или обем, лекарствена форма.

Не се поставят символи като ® ТМ в текста; "таблетки" и "капсули" се изписват в множествено число.

2. Качествен и количествен състав

Посочва се името на активното вещество(а) на български език и в скоби на английски език с курсив.

Посочват се качественият и количественият състав на активното вещество и помощните вещества, които са от значение за правилното приложение на продукта. Използва се общоприетото или химичното име. Виж също "Ръководство за помощните вещества", том 3 на "Правила на Европейската общност за лекарствени продукти" (The Rules Governing Medicinal Products in the European Union).

Включва се текст "За пълния списък на помощните вещества, вж. точка 6.1. "

3. Лекарствена форма

Лекарствената форма се посочва в единствено число според "стандартните термини", публикувани от Съвета на Европа. Когато има кратък стандартен термин за използване върху малки по размер първични опаковки, той се изписва в скоби.

Дава се описание на външния вид на лекарствената форма, такава каквато ще бъде на пазара, включително информация за рН и осмолалитет.

Информация за външния вид след разтваряне/суспендиране на парентерални разтвори се посочва в точка 6.6.

Когато е необходимо, се използват следните текстове "Делителната черта е за подпомагане на счупването с цел да се улесни поглъщането, а не за да разделя на равни дози" или "Таблетката може да бъде разделена на две равни половини".

4. Клинични данни

4.1. Терапевтични показания

Когато е приложимо, се използва следният текст "Този лекарствен продукт е предназначен само за диагностични цели. "

Резултати от клинични изпитвания се посочват в т. 5.1.

4.2. Дозировка и начин на приложение

В случаите на ограничено лекарско предписание тази точка започва с посочване на условията.

Начинът на приложение включва указания за правилна употреба от медицински специалисти или от пациента. По-подробни практически указания за пациента могат да се включат в листовката, например за инхалатори, подкожно самоинжектиране.

Указания за приготвяне се посочват в т. 6.6 или в т. 12 и се прави препратка тук.

Когато е приложимо, се използват някои от следните текстове:

"Не се препоръчва употребата на (свободно избрано име) при деца над/под (Y години) поради липсата на/недостатъчни данни за безопасността и/или ефикасността" (вж. т. 5.1/5.2).

"Опитът при деца е ограничен. "

"Липсва опит при деца" (вж. т. 4.4/5.2).

"(Свободно избрано име) няма подходящи показания за употреба при деца. "

"(Свободно избрано име) е противопоказан при деца" (вж. т. 4.3).

4.3. Противопоказания

Когато е приложимо, се използва следният текст "Свръхчувствителност към активното вещество/а или към някое от помощните вещества или (име на остатъчното/ите вещество/а)".

4.4. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

4.5. Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Когато е приложимо, се използва някой от следните текстове:

"Няма проучвания за взаимодействията".

"Проучвания за взаимодействията има само при възрастни".

4.6. Бременност и кърмене

Използва се специфичното изразяване за бременност и кърмене (вж. Приложение I на "Ръководство за кратката характеристика на продукта" от "Бележки към заявителите" (Notice to Applicants), том 2С).

Резултати от изпитвания за репродуктивна токсичност се включват в т. 5.3 и ако е необходимо, се прави препратка тук.

4.7. Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Когато е приложимо, се използва някой от следните текстове:

"(Свободно избрано име) не повлиява или повлиява пренебрежимо/повлиява в малка до умерена степен/повлиява в значителна степен способността за шофиране и работа с машини".

"Няма проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини".

"Не е приложимо".

4.8. Нежелани лекарствени реакции

Използва се Конвенция за честота и системо-органна класификация от база данни на медицински речник за регулаторна дейност (MedDRA frequency convention and system organ class database).

При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на сериозността.

4.9. Предозиране

Описват се симптомите, спешните процедури и антидоти (ако има такива) в случаите на предозиране.

Когато е приложимо, се използва текстът "Няма съобщения за случаи на предозиране".

5. Фармакологични свойства

5.1. Фармакодинамични свойства

Посочва се фармакотерапевтичната група: "група (възможно най-ниското ниво)", ATC код: "код".

За продукти, одобрени при "извънредни обстоятелства", се включва следният текст: "Този лекарствен продукт е разрешен за употреба при "извънредни обстоятелства".

Това означава, че поради рядкото разпространение на болестта/по научни съображения/ по етични причини до момента не е възможно да се разполага с пълната информация за този продукт.

Всяка година Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за продукта и ще актуализира тази кратка характеристика на продукта според изискванията. "

5.2. Фармакокинетични свойства

5.3. Предклинични данни за безопасност

Когато е необходимо се използват някои от следните текстове:

"Неклиничните данни не показват особен риск за хората на база на конвенционалните фармакологични изпитвания за безопасност, токсичност при многократно прилагане, генотоксичност, карциногенен потенциал, репродуктивна токсичност".

"При неклиничните изпитвания ефекти се наблюдават само при експозиции, за които се счита, че са в достатъчна степен по-големи спрямо максималната експозиция при хора, което показва малко значение за клиничната употреба".

"Следните нежелани реакции, които не се наблюдават при клиничните изпитвания, се наблюдават при животни при нива на експозиция, подобни на нивата на клинична експозиция, и с възможно значение за клиничната употреба".

6. Фармацевтични данни

6.1. Списък на помощните вещества

Всяко се изписва на отделен ред според различните части на продукта.

Името на помощното(ите) вещество(а) се изписва на български език.

6.2. Несъвместимости

Използва се някой от следните текстове:

"Не е приложимо".

"При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти".

"Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти с изключение на тези, посочени в т. 6.6".

6.3. Срок на годност

Посочва се срокът на годност на крайния продукт и срокът на годност след отваряне и/или разтваряне/суспендиране/разреждане. Посочва се само един цялостен срок на годност, независимо че различните компоненти на продукта може да имат различен срок на годност (например прах и разтворител).

Срокът се посочва като ".../6 месеца/1 година/18 месеца/2 години/30 месеца/3 години/... ".

6.4. Специални условия на съхранение

Условията на съхранение се изписват според термините, приети от Изпълнителната агенция по лекарствата.

Посочват се общите условия на съхранение на крайния продукт с препратка към т. 6.3, когато е необходимо: "За условията на съхранение на разтворения/суспендирания/разредения лекарствен продукт, вж. т. 6.3".

6.5. Данни за опаковката

Изброяват се всички видове опаковки. Когато е приложимо, се добавя текстът: "Не всички видови опаковки могат да бъдат пуснати в продажба".

6.6. Специални предпазни мерки при изхвърляне/и работа

Когато е необходимо, се посочват практически указания за приготвяне и работа с продукта, включително изхвърлянето на лекарствения продукт и на отпадните материали от неговото използване.

Използва се някой от следните текстове:

"Няма специални изисквания".

"Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания".

7. Притежател на разрешението за употреба

Посочват се името и адресът. Името на държавата се изписва на български език. Посочват се телефон, факс или електронна поща. Не се посочва web страница.

8. Номер(а) на разрешението за употреба

Попълва се от притежателя на разрешението за употреба след издаването на разрешение за употреба.

9. Дата на първо разрешаване/подновяване на разрешението за употреба

Използва се едно от следните обозначения:

"ДД/MM/ГГГГ"; "ДДД месец ГГГГ".

Попълва се от притежателя на разрешението за употреба след издаването на разрешение за употреба или след подновяването му.

Датата трябва да съответства на първоначалното разрешение на съответния лекарствен продукт. Тя не трябва да отразява одобренията на отделните количества на активното вещество в дозова единица, %, определена маса или обем/разновидностите, получени чрез последващи промени и/или разширяване на разрешението за употреба.

Посочват се както датата на първоначалното разрешение за употреба, така и датата на (последното) му подновяване, ако е подновено, по начина, показан в следния пример:

Дата на първо разрешение: 3 април 1985 г.

Дата на последно подновяване: 3 април 2000 г.

10. Дата на актуализиране на текста

Попълва се от притежателя на разрешението за употреба след отпечатването на промяна в кратката характеристика на продукта по следния начин:

"MM/ГГГГ"

11. Дозиметрия

Тази точка се попълва за радиофармацевтици. Включват се подробни данни от вътрешната радиационна дозиметрия.

12. Инструкции за приготвяне на радиофармацевтици

Тази точка се попълва за радиофармацевтици. Включват се подробни указания за екстемпоралното приготвяне и контрола на качеството на такива препарати и когато е приложимо, максималното време на съхранение, през което всякакъв междинен препарат като елуат или готов за употреба лекарствен препарат ще отговарят на неговата спецификация.

Могат да бъдат включени следните текстове:

"Неизползваният продукт или отпадният материал от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания".

"Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на страницата в Интернет на Европейската агенция по лекарствата ".

Приложение № 2.2 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "а"

Част от придружително писмо за основно досие на активно вещество

Това основно досие на активно вещество се подава във връзка със заявление за разрешаване за употреба:

Номер на процедурата:

Име на продукта:

Име на заявителя/притежателя на разрешението за употреба по съответното заявление:

Засегнати държави членки при взаимно признаване:

И описва производствения процес и спецификациите на активното вещество (или на едно от активните вещества) в това заявление за разрешаване за употреба.

Име на активното вещество:

Номерът на версията на това основно досие на активното вещество е

- номер на версията на частта на заявителя:

- номер на версията на частта с ограничен достъп:

Това основно досие на активно вещество е подавано преди за оценка със заявление за разрешаване за употреба на лекарствен продукт в Европейския съюз:

Не

Да, по следната национална, централизирана, децентрализирана или процедура по взаимно признаване:

Номер на националната, централизираната, децентрализираната или процедурата по взаимно признаване:

Име на продукта по националната, централизираната, децентрализираната или процедурата по взаимно признаване:

Номера на разрешенията и дата на одобряване на съответните продукти:

Докладчик или референтна държава членка:

Засегнати държави членки при взаимно признаване/децентрализирана процедура:

Номер на версията на частта на заявителя:

Номер на версията на частта с ограничен достъп:

Забележка.

Информацията, отбелязана с курсив, може да не се попълва, ако не е известна.

Информацията, отбелязана с нормален шрифт, се изисква задължително.

Приложение № 2.3 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "а"

Писмо за достъп

[Адрес на ИАЛ]

[Дата и населено място]

Писмо за достъп

Номер на основното досие на активното вещество: [ако е известен (ако не, се дава от Изпълнителната агенция по лекарствата, или номер на процедурата]

Място на производство: [име и адрес]

Притежател на основното досие на активното вещество: [име и адрес]

С настоящото горепосоченият притежател на основното досие на активното вещество упълномощава Изпълнителната агенция по лекарствата да се позовава на и да преглежда гореупоменатото основно досие на активно вещество във връзка със следното(ите) заявление(я) за разрешаване за употреба или промяна на разрешение за употреба (1), подадено(и) от [име /притежател на разрешението за употреба/заявител] на [планирана дата за подаване на заявлението(ята)]:

[Име на продукта и номер на разрешението за употреба, ако е известен]

[Име на заявителя или притежателя на разрешението за употреба]

Горепосоченият притежател на основното досие на активното вещество се задължава да осигури постоянство в качеството на партидите и да информира [име на притежателя на разрешението за употреба/заявителя] и ИАЛ за всяка промяна в основното досие на активното вещество.

Подпис от името на притежателя на основното досие на активното вещество

[Име и адрес]

[Подпис]

(*1) Въвеждане на ново основно досие на активно вещество от нов производител на активно вещество.

Приложение № 3 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "б"

Модул 2: Резюмета на данните в модули 3, 4 и 5

Този модул има за цел да обобщи химико-фармацевтичните и биологичните данни, неклиничните и клиничните данни, представени в модули 3, 4 и 5 от досието за разрешаване за употреба на лекарствения продукт. Той съдържа докладите/прегледите, посочени в чл. 27, ал. 4 ЗЛПХМ. Трябва да бъдат разгледани и анализирани критичните въпроси. Трябва да бъдат представени фактологични резюмета, както и данни в табличен формат. В тези доклади се включват препратки към данните в табличен формат или към информацията, която се съдържа съответно в самата документация в модул 3 на досието (химико-фармацевтична и биологична документация), модул 4 (доклади от неклинични изпитвания) и модул 5 (доклади от клинични изпитвания).

Информацията, която се съдържа в модул 2, се представя в съответствие с формата, съдържанието и системата за номериране, посочени в "Бележки към заявителите" (Notice to Аpplicants), том 2. Прегледите и резюметата трябва да отговарят на основните принципи и изисквания, изложени по-долу:

2.1. Общо съдържание

Модул 2 включва съдържание на научната документация, представена в модули от 2 до 5 включително.

2.2. Увод

Представя се информация за фармакологичния клас, начина на действие и предлаганата клинична употреба на продукта, за който се иска разрешение за употреба.

2.3. Общо резюме на качеството

В общото резюме на качеството се представя преглед на химико-фармацевтичните и биологичните данни.

Следва да се наблегне на ключовите критични параметри и въпроси, свързани с аспектите на качеството, а в случаите, в които не са били следвани съответните ръководства, се представя и съответната аргументация. Този документ следва обхвата и профила на съответните подробни данни, представени в модул 3.

Формата и съдържанието на резюмето трябва да бъдат съобразени с изискванията, изложени в "Бележки към заявителите" (Notice to Applicants), том 2В.

2.4. Преглед на неклиничните данни

В този преглед се оценява цялостно и критично неклиничната оценка на лекарствения продукт, извършена чрез изпитвания върху животни и/или in vitro. Трябва да се вземат предвид съществуващите ръководства за провеждането на изпитвания. В прегледа трябва да се включат обсъждане и обосновка на стратегията на изпитванията, както и на отклоненията от съответните ръководства и спазването на Добрата лабораторна практика при проведените изпитвания. С изключение на биологичните лекарствени продукти следва да се включи оценка на примесите и разпадните продукти, както и на техните потенциални фармакологични и токсикологични ефекти. Трябва да се обсъдят последиците от всякакви разлики в хиралността, химичната форма и профила на примесите между веществото, което е използвано при неклиничните изпитвания, и продукта, който се планира да бъде пуснат на пазара.

При биологични лекарствени продукти трябва да се направи оценка на сравнимостта на материала, използван в неклиничните изпитвания, в клиничните изпитвания и лекарствения продукт, който се планира да бъде пуснат на пазара.

За всяко ново помощно вещество се изисква оценка на неговата безопасност.

В случай че вместо проведени от заявителя изпитвания е ползвана публикувана научна литература, това трябва да бъде обосновано, като бъдат обсъдени дизайнът на изпитванията и наличието на информация за качеството на партидите лекарствено вещество, използвано при тези изпитвания.

Трябва да се определят характеристиките на лекарствения продукт, установени при неклиничните изпитвания, и да се обсъди значението на резултатите относно безопасността на лекарствения продукт във връзка с предвидената клинична употреба при хора.

2.5. Преглед на клиничните данни

Този преглед има за цел да представи критичен анализ на клиничните данни, включени в клиничното резюме и в модул 5 на досието. Трябва да бъде представен подходът при клиничното разработване на лекарствения продукт, включително дизайнът на критичните изпитвания, решенията по отношение на изпитванията и провеждането им.

Трябва да се представи кратък преглед на резултатите от клиничните изпитвания, включително важните ограничения при клиничното разработване, както и оценка на ползите и рисковете, основана на заключенията от клиничните изпитвания. Изисква се интерпретация относно начина, по който данните за ефикасност и безопасност подкрепят предложената доза и заявените показания, както и оценка на това, как чрез кратката характеристика на продукта и други подходи ще се оптимизират ползите и ще се ограничат рисковете.

Прегледът на клиничните данни трябва да представи кратко обсъждане и интерпретация на клиничните данни в досието заедно с всякаква друга съществена информация (например данни от изпитвания върху животни или особености в качеството на продукта, които могат да имат клинично значение).

Трябва да се разгледат и оценят възникналите при разработването въпроси във връзка с ефикасността и безопасността, както и нерешените въпроси, като се опишат и планове за решаването им.

Следва да се обяснят основанията за важните и необичайните аспекти в информацията за употреба на продукта.

2.6. Резюме на неклиничните данни

Резултатите от фармакологичните, фармакокинетичните и токсикологичните изпитвания, проведени върху животни/in vitro, трябва да се представят като фактологични писмени резюмета и резюмета в табличен вид в следния ред:

2.6.1. Увод

2.6.2. Писмено резюме на фармакологичните данни

2.6.3. Резюме в табличен формат на фармакологичните данни

2.6.4. Писмено резюме на фармакокинетичните данни

2.6.5. Резюме в табличен формат на фармакокинетичните данни

2.6.6. Писмено резюме на токсикологичните данни

2.6.7. Резюме в табличен формат на токсикологичните данни

Формата и съдържанието на резюмето трябва да бъдат съобразени с изискванията на "Бележки към заявителите" (Notice to Applicants), том 2В.

2.7. Резюме на клиничните данни

Представя се подробно фактологично резюме на клиничната информация относно лекарствения продукт, включена в модул 5 на досието. Резюмето включва резултатите от всички биофармацевтични и клинично фармакологични изпитвания, както и от изпитванията за клинична ефикасност и безопасност. Изисква се и кратък обзор на отделните изпитвания.

Резюмираната клинична информация се представя в следния ред:

2.7.1. Биофармацевтично резюме и съответните аналитични методи

2.7.2. Резюме на клинично фармакологичните изпитвания

2.7.3. Резюме на клиничната ефикасност

2.7.4. Резюме на клиничната безопасност

2.7.5. Кратки обзори на отделните изпитвания

Приложение № 4 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "в"

Модул 3: Химико-фармацевтична и биологична документация за лекарствени продукти, съдържащи химични и/или биологични активни вещества

I. Общото съдържание на модул 3 е, както следва:

3.1. Съдържание на модул 3

3.2. Данни

3.2.S. Активно вещество

3.2.S.1. Обща информация

3.2.S.1.1. Номенклатура

3.2.S.1.2. Структура

3.2.S.1.3. Общи свойства

3.2.S.2. Производство

3.2.S.2.1. Производител(и)

3.2.S.2.2. Описание на производствения процес и контрола по време на производството

3.2.S.2.3. Контрол на материалите

3.2.S.2.4. Контрол на критичните етапи и междинните продукти

3.2.S.2.5. Валидиране и/или оценка на производствения процес

3.2.S.2.6. Разработване на производствения процес

3.2.S.3. Охарактеризиране

3.2.S.3.1. Структура и други характеристики

3.2.S.3.2. Примеси

3.2.S.4. Контрол на активното вещество

3.2.S.4.1. Спецификация

3.2.S.4.2. Аналитични методики

3.2.S.4.3. Валидиране на аналитичните методики

3.2.S.4.4. Анализ на партиди

3.2.S.4.5. Обосноваване на спецификацията

3.2.S.5. Стандартни вещества или сравнителни материали

3.2.S.6. Система опаковка-затваряне

3.2.S.7. Стабилност

3.2.S.7.1. Обобщение на изпитванията за стабилност и заключение

3.2.S.7.2. Протокол за изпитване за стабилност след разрешаване за употреба/регистрация и задължения, свързани със стабилността

3.2.S.7.3. Данни за стабилност

3.2.Р. Лекарствен продукт

3.2.Р.1. Описание и състав на лекарствения продукт

3.2.Р.2. Фармацевтично разработване

3.2.Р.2.1. Съставки на лекарствения продукт

3.2.Р.2.1.1. Активно вещество

3.2.Р.2.1.2. Помощни вещества

3.2.Р.2.2. Лекарствен продукт

3.2.Р.2.2.1. Разработване на лекарствения продукт

3.2.Р.2.2.2. Излишъци

3.2.Р.2.2.3. Физикохимични и биологични свойства

3.2.Р.2.3. Разработване на производствения процес

3.2.Р.2.4. Система опаковка-затваряне

3.2.Р.2.5. Микробиологични особености

3.2.Р.2.6. Съвместимост

3.2.Р.3. Производство

3.2.Р.3.1. Производител(и)

3.2.Р.3.2. Производствена рецепта

3.2.Р.3.3. Описание на производствения процес и контрола по време на производството

3.2.Р.3.4. Контрол на критичните етапи и междинните продукти

3.2.Р.3.5. Валидиране и/или оценка на производствения процес

3.2.Р.4. Контрол на помощните вещества

3.2.Р.4.1. Спецификации

3.2.Р.4.2. Аналитични методики

3.2.Р.4.3. Валидиране на аналитичните методики

3.2.Р.4.4. Обосноваване на спецификациите

3.2.Р.4.5. Помощни вещества от човешки или животински произход

3.2.Р.4.6. Нови помощни вещества

3.2.Р.5. Контрол на лекарствения продукт

3.2.Р.5.1. Спецификация(и)

3.2.Р.5.2. Аналитични методики

3.2.Р.5.3. Валидиране на аналитичните методики

3.2.Р.5.4. Анализ на партиди

3.2.Р.5.5. Охарактеризиране на примеси

3.2.Р.5.6. Обосноваване на спецификациите

3.2.Р.6. Стандартни вещества или сравнителни материали

3.2.Р.7. Система опаковка-затваряне

3.2.Р.8. Стабилност

3.2.Р.8.1. Обобщение на изпитванията за стабилност и заключение

3.2.Р.8.2. Протокол за изпитване за стабилност след разрешаването за употреба/регистрацията и задължения във връзка със стабилността

3.2.Р.8.3. Данни за стабилност

3.2.А. Приложения

3.2.А.1. Помещения и оборудване

3.2.А.2. Оценка на безопасността във връзка със странични агенти

3.2.А.3. Помощни вещества

3.2.R. Регионална информация

3.2.R.1. Схема за валидиране на производствения процес на лекарствения продукт

3.2.R.2. Медицински изделия (представляващи част от крайния продукт)

3.2.R.3. Сертификат(и) за съответствие

3.2.R.4. Лекарствени продукти, които съдържат или в чийто процес на производство се използват материали от животински и/или човешки произход

3.3. Библиография

II. Основни принципи и изисквания

1. Представените химични, фармацевтични и биологични данни за активните вещества и за крайния лекарствен продукт трябва да обхващат цялата съществена информация относно разработването, производствения процес, охарактеризирането и свойствата, действията и изискванията за контрол на качеството и за стабилността, както и описание на състава и формата на предлагане на крайния лекарствен продукт.

2. Информацията се представя в две основни части: част 3.2.S - за активните вещества, и част 3.2.Р - за крайния лекарствен продукт. Когато лекарственият продукт съдържа повече от едно активно вещество, в част 3.2.S се представя пълна информация за всяко активно вещество поотделно.

3. В този модул се представя подробна информация за изходните материали и суровините, използвани по време на производството на активните вещества, и за помощните вещества, включени в производствената рецепта на крайния лекарствен продукт.

4. Всички процедури и методи, използвани за производството и контрола на активните вещества и крайния лекарствен продукт, се описват достатъчно подробно, така че да могат да бъдат възпроизведени при контролните изпитвания, провеждани по искане на Изпълнителната агенция по лекарствата. Всички методики за изпитване трябва да съответстват на актуалното състояние на научния прогрес и трябва да са валидирани. Представят се и резултатите от проучванията във връзка с валидирането. При методики за изпитване, включени в Европейската фармакопея, описанието на методиката се замества с точното й посочване в съответната монография или обща глава на фармакопеята, ако там методиката е описана достатъчно подробно.

5. Монографиите на Европейската фармакопея се прилагат за всички вещества, препарати и лекарствени форми, които са включени в нея. За другите вещества всяка държава членка може да изисква спазване на националната си фармакопея.

Когато даден материал, включен в Европейската фармакопея или във фармакопея на държава членка, е произведен по начин, вследствие на който е възможно да съдържа примеси, които не се контролират в монографията на фармакопеята, тези примеси и максималните им допустими граници трябва да се обявят и трябва да се опише подходяща методика за изпитването им. В случаите, когато спецификация, съдържаща се в монография на Европейската фармакопея или във фармакопеята на държава членка, може да се окаже недостатъчна за осигуряване на качеството на веществото, Изпълнителната агенция по лекарствата може да изиска от притежателя на разрешението за употреба по-подходящи спецификации.

При аналитични методики, включени в Европейската фармакопея, описанието във всеки раздел може да бъде заменено с точното им посочване в съответната монография(и) или обща(и) глава(и) на фармакопеята, ако там методиките са описани достатъчно подробно.

6. В случай че изходен материал, суровина, активно вещество или помощно вещество не са описани нито в Европейската фармакопея, нито във фармакопея на държава членка, би могло да се приеме съответствие с монография от фармакопеята на трета държава. В такива случаи заявителят представя копие от монографията, придружено с превод, ако е необходим, и валидиране на аналитичните методики, съдържащи се в монографията.

7. Когато за активно вещество, изходен материал, суровина или помощно вещество има актуален Сертификат за съответствие на монография на Европейската фармакопея, издаден от Европейския директорат по качество на лекарствата, заявителят трябва да го представи в съответния раздел на този модул на досието. Тези сертификати заместват данните в съответните раздели на модул 3 от досието, ако производителят на съответния материал писмено е уверил заявителя, че производственият процес не е променян след издаване на сертификата за съответствие. В случай че сертификатът за съответствие съдържа твърде малко информация (напр. за стабилността), може да е необходимо в досието да бъде представена допълнителна информация. Когато се използва сертификат за съответствие за стерилно активно вещество, в досието трябва да бъдат включени данни за процеса за стерилизация, използван при производството му, и съответното валидиране на процеса.

8. За добре определено активно вещество подробното описание на производствения процес, описанието на контрола на качеството по време на производство и валидирането на процесите могат да бъдат представени в Изпълнителната агенция по лекарствата директно от производителя на активното вещество в отделен документ (основно досие на активното вещество, ASMF). В такъв случай производителят трябва да предостави на заявителя на лекарствения продукт всички данни, които може да са необходими на последния, за да поеме отговорността за лекарствения продукт. В раздел 3.2.S на досието заявителят трябва да представи копие от най-новата версия на отворената част на основното досие на активното вещество, като тя трябва да е идентична с тази, представена в Изпълнителната агенция по лекарствата от производителя на активното вещество. Производителят трябва да е потвърдил писмено на заявителя, че гарантира постоянство на качеството на партидите и няма да променя производствения процес и спецификациите, без да уведоми заявителя. За промяна се представя заявление в Изпълнителната агенция по лекарствата, заедно със съответните документи и данни.

9. В случай че се използват материали, произхождащи от преживни животни, на всеки етап от производствения процес заявителят трябва да докаже съответствието на използваните материали с актуалното "Ръководство относно свеждане до минимум на риска от предаване на причинители на животински спонгиформни енцефалопатии чрез лекарствени продукти за хуманната и ветеринарна медицина", публикувано от Европейската комисия в "Официален вестник" на Европейския съюз. Доказването на съответствие с гореспоменатото ръководство може да се извърши или като се представи (за предпочитане) съответният Сертификат за съответствие на монография на Европейската фармакопея относно спонгиформните енцефалопатии, издаден от Европейския директорат по качество на лекарствата, или като се представят научни данни за потвърждаване на съответствието.

10. За странични агенти се представя информация, в която се оценява рискът по отношение на потенциално замърсяване със странични агенти (вируси или други) съгласно съответните ръководства и съответните общи глави и обща монография на Европейската фармакопея.

11. Цялата специална апаратура и оборудване, които могат да се използват на който и да е етап от производствения процес и при контрола на лекарствения продукт, се описват достатъчно подробно.

12. В случай че лекарственият продукт съдържа медицински изделия, ако е приложимо, се представя СЕ маркировката, изискваща се за медицинските изделия съгласно законодателството на Европейската общност.

13. До името на всеки раздел на част 3.2.S се посочват името на активното вещество, за което се отнася съответният раздел, и неговият производител. До името на всеки раздел на част 3.2.Р се посочват името на лекарствения продукт, за който се отнася разделът, и съответната лекарствена форма. До името на раздел 3.2.А.1 в скоби се посочват името на продукта и производителят, за които се отнасят данните. Раздел 3.2.А.1 се изисква само за биологични продукти. До името на раздел 3.2.А.2 се посочват името на продукта, лекарствената форма и производителят.

В модул 3 на досието специално внимание се отделя на следните елементи:

3.2.S. Активно вещество

3.2.S.1. Обща информация

3.2.S.1.1. Номенклатура

Информацията относно номенклатурата на активното вещество включва препоръчаното международно непатентно име; фармакопейно име (в Европейската фармакопея или, ако в нея няма - в друга фармакопея), химично име/имена; фирмен или лабораторен код; други непатентни имена; регистрационен номер съгласно Chemical Abstract service (CAS №).

3.2.S.1.2. Структура

Представят се съответната структурна формула, включително относителна и абсолютна стереохимична формула, молекулна формула и относителна молекулна маса.

3.2.S.1.3. Общи свойства

Трябва да бъдат посочени физикохимичните и другите свойства на активното вещество, напр. външен вид, цвят, физично състояние, полиморфизъм, разтворимост, профили на разтваряне, pH и pKa, точки на топене и/или кипене, хигроскопичност и др., включително биологичната активност при биологични лекарствени продукти.

3.2.S.2. Производство

Описанието на производствения процес на активното вещество представя задължението, което поема заявителят по отношение на производството на активното вещество. За да се опишат адекватно производственият процес и неговият контрол, следва да се представи подходяща информация съгласно ръководствата, публикувани от Европейската агенция по лекарствата. В случай, че наличието на потенциално патогенни странични агенти е неизбежно, съответният материал се използва само ако по-нататъшната обработка в производствения процес осигурява елиминирането и/или инактивирането им, което трябва да е валидирано.

3.2.S.2.1. Производител(и)

Представят се имената, адресите и отговорностите на всеки производител, включително на подизпълнителите, както и на всяко място на производство или място, на коeто се извършват производство и изпитвания.

3.2.S.2.2. Описание на производствения процес и контрола по време на производството

3.2.S.2.3. Контрол на материалите

Всички материали, необходими за производството на активното вещество (напр. суровини, изходни материали, разтворители, реактиви, катализатори), трябва да са изброени, като е посочено мястото на всеки материал в производствения процес и е представена информация относно качеството и контрола на тези материали. Трябва да бъде представена информация, показваща, че материалите отговарят на стандарти, съответстващи на предназначението им.

За биологични лекарствени продукти се прилагат следните допълнителни изисквания:

Описват се и се документират произходът и историята на изходните материали.

Заявителят следва да покаже, че активното вещество отговаря на актуалното "ръководство относно свеждане до минимум на риска от предаване на причинители на животински спонгиформни енцефалопатии чрез лекарствени продукти", публикувано от Европейската комисия в "Официален вестник" на Европейския съюз.

Когато се използват клетъчни банки, трябва да бъде показано, че характеристиките на клетките са останали непроменени след броя субкултивирания, използвани за производството, както и при по-голям от използвания брой субкултивирания.

Посевните материали, клетъчните банки, сборните плазма или серум и другите материали от биологичен произход, а доколкото е възможно, и материалите, от които те се получават, трябва да се изпитват за странични агенти.

Ако наличието на потенциално патогенни странични агенти не може да бъде предотвратено, съответният материал може да се използва само ако по-нататъшната обработка осигурява елиминирането и/или инактивирането им, което трябва да е валидирано.

Винаги когато е възможно, производството на ваксини се основава на система от посевни серии и на установени клетъчни банки. За бактериалните и вирусните ваксини характеристиките на инфекциозния агент трябва да се доказват на посевния материал. При живите ваксини освен това трябва да се докаже стабилността на атенюирането на посевния материал; ако това доказателство не е достатъчно, атенюирането трябва да се доказва и на етапа на производство.

За лекарствените продукти, получени от човешка кръв или човешка плазма, произходът, критериите и процедурите за събиране, транспортиране и съхранение на изходния материал трябва да бъдат описани и документирани в съответствие с изискванията, описани в приложение № 4.1.

Трябва да бъдат описани производствените помещения и оборудване.

3.2.S.2.4. Контрол на критичните етапи и междинните продукти

Трябва да се представят изпитванията със съответните критерии за приемане (с обосновка, включително експериментални данни), които се провеждат на всеки критичен етап на производствения процес, за да се осигури контрол на процеса. Представя се информация относно качеството и контрола на междинните продукти.

3.2.S.2.5. Валидиране и/или оценка на производствения процес

Включва се информация от изпитвания за валидиране и/или оценка на процеса. Задължително се включват данните от изпитванията за валидиране и/или оценка на асептичното производство и стерилизацията.

Данните от валидирането и оценката на отстраняването и/или инактивирането на вируси се представят в приложение 3.2.А.2 на модул 3.

3.2.S.2.6. Разработване на производствения процес

Представя се описание и обсъждане на значителните промени на производствения процес и/или на мястото на производство на активното вещество, направени по време на разработването (т.е. отнасящи се до активното вещество, използвано за производство на партидите за неклиничните и клиничните изпитвания, при увеличаване капацитета на процесите, за производство на пилотните и, ако има такива, на партидите с предлаганата производствена големина).

3.2.S.3. Охарактеризиране

3.2.S.3.1. Структура и други характеристики

Представят се данни за структурата и други характеристики на активното вещество.

Трябва да бъде представено потвърждение на структурата на активното вещество въз основа напр. на пътя на синтез и физикохимични и/или имунохимични и/или биологични методи.

3.2.S.3.2. Примеси

Примесите трябва да бъдат обявени, идентифицирани и квалифицирани съгласно изискванията на съответните монографии и общи глави на Европейската фармакопея. Описват се потенциалните примеси, произлизащи от начина на синтез, и потенциалните примеси, които могат да се получат при производството, пречистването и съхранението, включително разпадните продукти, както и аналитичните методики за изпитването им.

3.2.S.4. Контрол на активното вещество

3.2.S.4.1. Спецификация

Представя се спецификацията на заявителя за рутинен контрол на активното вещество.

3.2.S.4.2. Аналитични методики

Представят се аналитичните методики на заявителя за изпитване на активното вещество.

3.2.S.4.3. Валидиране на аналитичните методики

Представя се информация за валидирането на аналитичните методики за изпитване на активното вещество, включително експериментални данни.

3.2.S.4.4. Анализ на партиди

Представят се резултатите от контрола, проведен върху отделни партиди, и описание на съответните партиди (дата и място на производство, големина на партидите и предназначението им, включително за предклинични и клинични изпитвания).

3.2.S.4.5. Обосноваване на спецификацията

Обосновава се изборът на спецификацията на активното вещество.

3.2.S.5. Стандартни вещества или сравнителни материали

Сравнителните препарати и стандартните вещества се посочват и описват подробно. Където е приложимо, се използват химичните и биологичните сравнителни материали на Европейската фармакопея.

3.2.S.6. Система опаковка-затваряне

Представя се описание на системата от опаковката и нейното затваряне, както и техните спецификации.

3.2.S.7. Стабилност

3.2.S.7.1. Обобщение на изпитванията за стабилност и заключение

Трябва да се обобщят видовете проведени изпитвания, използваните протоколи и резултатите от изпитванията. В заключението се посочват условията за съхранение, както и срокът, след който е необходимо повторно изпитване, или срокът на годност, обосновани с резултатите от изпитванията за стабилност.

3.2.S.7.2. Протокол за изпитване за стабилност след разрешаването за употреба/регистрацията и задължения, свързани със стабилността

3.2.S.7.3. Данни за стабилност

В подходящ формат се представят подробните резултати от изследванията за стабилност, включително информация за аналитичните методики, използвани за получаване на данните, както и валидирането на тези методики.

3.2.Р. Лекарствен продукт

3.2.Р.1. Описание и състав на лекарствения продукт

Представя се описание на крайния лекарствен продукт и неговия състав. Информацията включва описание на лекарствената форма и състава с всички съставки на крайния лекарствен продукт, тяхното количество за единица, както и функциите на съставките:

а) активните вещества;

б) съставките на помощните вещества, независимо от тяхното естество и използваното количество, включително оцветителите, консервантите, адювантите, стабилизаторите, сгъстителите, емулгаторите, подобряващите вкуса и аромата вещества и др.;

в) съставките от външното покритие на лекарствени продукти, предназначени да бъдат погълнати или приложени по друг начин на пациента (твърди, меки и ректални капсули, обвити и филмирани таблетки и др.);

г) освен тези данни се представят и съответни данни за вида на опаковката и където е необходимо, начинът на нейното затваряне, заедно с данни за изделията, с които лекарственият продукт ще се използва или прилага и които ще се доставят с лекарствения продукт.

Съставките на лекарствените продукти се обявяват по следния начин:

а) веществата, включени в Европейската фармакопея, или ако не са включени там, в националната фармакопея на някоя от държавите членки - чрез заглавието на въпросната фармакопейна монография с посочване на фармакопеята;

б) останалите вещества - чрез международното непатентно име (INN), препоръчано от Световната здравна организация, или ако няма такова - точното научно обозначение; веществата, които нямат международно непатентно име или точно научно обозначение, се описват чрез посочване как и от какво са произведени, допълнено, ако е необходимо, с други важни подробности;

в) оцветителите - чрез "Е" кода за съответното вещество, посочен в приложение № 7 на Наредба № 8 от 2002 г. за изискванията към използване на добавки в храните (ДВ, бр. 44 от 2002 г.).

В зависимост от лекарствената форма количеството на всяко активно вещество в крайния лекарствен продукт се посочва чрез масата или броя единици биологична активност, изразени за дозова единица или за единица маса или обем.

Активните вещества, които са включени под формата на съединения или производни, се изразяват количествено чрез масата на съответното съединение или производно (напр. сол, естер), и ако е уместно - чрез масата на активната(ите) част(и) на молекулата (напр. база, киселина).

За лекарствени продукти, съдържащи активно вещество, което за първи път е предмет на заявление за разрешаване за употреба на територията на която и да е от държавите членки, количественото съдържание на активното вещество, ако то e сол или хидрат, трябва да бъде изразявано чрез масата на активната(ите) част(и) на молекулата. За едно и също активно вещество количественото му съдържание във всички лекарствени продукти, получаващи впоследствие разрешение за употреба в някоя от държавите членки, трябва да бъде изразено по същия начин както при първия разрешен продукт.

Единиците за биологична активност се използват за вещества, които не могат да бъдат химично дефинирани. Когато Световната здравна организация е определила международна единица за биологична активност, се използва тази единица. Когато не е определена международна единица за биологична активност, единиците за биологична активност се изразяват по такъв начин, че да дават еднозначна информация за активността на веществата, като ако е приложимо, се използват единиците на Европейската фармакопея.

3.2.Р.2. Фармацевтично разработване

Този раздел трябва да съдържа информация относно изследванията за разработване, проведени, за да се установи, че съставът, лекарствената форма, производствената рецепта, производственият процес, системата от опаковката и нейното затваряне, микробиологичните характеристики и указанията за употреба са подходящи за планираното приложение, посочено в документацията към заявлението за разрешаване за употреба.

Изследванията, описани в настоящата глава, се различават от рутинните контролни изпитвания, които се извършват съгласно спецификациите. Определят се и се описват критичните параметри на производствената рецепта и особеностите на производствения процес, които може да повлияят на възпроизводимостта на партидите, действието на лекарствения продукт и неговото качество. Когато е подходящо, се дават препратки към допълнителни подкрепящи данни в съответните части от модул 4 (доклади от неклинични изпитвания) и модул 5 (доклади от клинични изпитвания) на документацията към заявлението за разрешаване за употреба.

3.2.Р.2.1. Съставки на лекарствения продукт

3.2.Р.2.1.1. Активно вещество

Представя се документация за съвместимостта на активното вещество с помощните вещества, както и основните физикохимични характеристики на активното вещество (напр. съдържание на вода, разтворимост, разпределяне по големина на частиците, полиморфизъм и др.), които са от значение за действието на крайния лекарствен продукт, а ако продуктът съдържа няколко активни вещества - и съвместимостта между различните активни вещества.

3.2.Р.2.1.2. Помощни вещества

Обосновава се изборът на помощните вещества, особено по отношение на концентрацията им и характеристиките, които могат да окажат влияние върху действието на лекарствения продукт в съответствие с изпълняваните от тях функции.

3.2.Р.2.2. Лекарствен продукт

3.2.Р.2.2.1. Разработване на лекарствения продукт

Описва се разработването на крайния продукт, като се вземат предвид предложеният път на въвеждане и употребата.

3.2.Р.2.2.2. Излишъци

Обосновават се всички излишъци в производствената(ите) рецепта(и).

3.2.Р.2.2.3. Физикохимични и биологични свойства

Разглеждат се всички физикохимични и биологични параметри, които имат отношение към действието на крайния продукт.

3.2.Р.2.3. Разработване на производствения процес

Обсъжда се изборът и оптимизирането на производствения процес, както и различията между производствения(ите) процес(и), които са използвани за производството на партидите за основните клинични изпитвания, и процеса, който се използва за производството на предлагания краен лекарствен продукт.

3.2.Р.2.4. Система опаковка-затваряне

Представя се информация за пригодността на системата от опаковката и нейното затваряне по отношение на съхранението, транспортирането и употребата на лекарствения продукт. Взема се предвид и възможното взаимодействие между лекарствения продукт и опаковката.

3.2.Р.2.5. Микробиологични особености

Микробиологичните параметри на лекарствена форма при нестерилни и стерилни продукти трябва да са в съответствие с Европейската фармакопея и да са документирани съгласно нейните предписания.

Трябва да бъдат разгледани микробиологичните особености на лекарствената форма и изборът и ефикасността на консервиращата система при продукти, съдържащи антимикробни консерванти. При стерилни продукти трябва да се обсъди пригодността на системата от опаковката и нейното затваряне да предотвратява микробно замърсяване.

3.2.Р.2.6. Съвместимост

Представя се информация за съвместимостта на крайния лекарствен продукт с разтворителя (ите), разредителя(ите) или дозиращите изделия, подкрепяща информацията за продукта.

3.2.P.3. Производство

3.2.Р.3.1. Производител(и)

Посочват се името, адресът и отговорността на всеки производител, включително подизпълнителите, както и всички места на производство или места, на които се извършват производство и изпитвания.

3.2.Р.3.2. Производствена рецепта

Представя се производствената рецепта, съдържаща списък на всички съставки, които се използват в производствения процес на лекарствената форма, техните количества за партида, включително излишъците, и препратка към стандартите за тяхното качество.

3.2.Р.3.3. Описание на производствения процес и контрола по време на производството

Описанието на начина на производство трябва да е представено така, че да дава в достатъчна степен информация за естеството на операциите и да включва най-малко следното:

а) посочват се различните етапи от производството, включително контролът на процеса и съответните критерии за приемане, така че да може да се направи оценка дали използваните за производството на лекарствената форма процеси биха могли да доведат до неблагоприятна промяна в съставките на продукта;

б) при непрекъснат производствен процес се представя пълна информация относно прилаганите мерки за осигуряване на хомогенността на крайния лекарствен продукт;

в) за стерилните лекарствени продукти - подробни данни относно процеса на стерилизация и/или използваните асептични процедури.

3.2.Р.3.4. Контрол на критичните етапи и междинните продукти

Включват се данни за контролните изпитвания на продукта, които се провеждат на междинен етап от производствения процес, за да се осигури постоянство при производството.

Тези изпитвания са необходими за проверка на съответствието на лекарствения продукт с производствената рецепта, в случай че заявителят по изключение предлага аналитичен метод за изпитване на крайния лекарствен продукт, който не включва количествено определяне на всички активни вещества (или на всички съставки на помощните вещества, които подлежат на същите изисквания като активните вещества). Същото се отнася за случаите, в които контролът на качеството на крайния лекарствен продукт включва по необходимост контролните изпитвания по време на производството, особено когато лекарственият продукт е дефиниран главно чрез начина си на производство.

3.2.Р.3.5. Валидиране и/или оценка на производствения процес

Представят се описание и резултати от експерименталните изследвания за валидиране на критичните етапи и критичните изпитвания в процеса на производство, особено когато се използва нестандартен метод на производство.

3.2.Р.4. Контрол на помощните вещества

Изброяват се всички материали, необходими за производството на помощните вещества, като се посочва мястото на всеки материал в производствения процес. Представя се информация относно качеството и контрола на тези материали.

Представя се информация, която да показва, че материалите отговарят на подходящи стандарти с оглед на предназначението им.

Оцветителите при всички случаи трябва да отговарят на изискванията на Наредба № 8 от 2002 г. за изискванията към използване на добавки в храните.

3.2.Р.4.1. Спецификации

За всяко помощно вещество се представят подробни спецификации.

3.2.Р.4.2. Аналитични методики

Аналитичните методики се описват.

3.2.Р.4.3. Валидиране на аналитичните методики

Представя се информация за валидирането на аналитичните методики, използвани за изпитване на помощните вещества, включително експериментални данни.

3.2.Р.4.4. Обосноваване на спецификациите

3.2.Р.4.5. Помощни вещества с човешки или животински произход

Трябва да бъде представена информация относно странични агенти (подробна информация се представя в приложение 3.2.А.2 на модул 3)

По отношение на специалните мерки за предотвратяване предаването на животински спонгиформни енцефалопатии заявителят трябва да представи доказателства, включително и за помощните вещества, че лекарственият продукт е произведен в съответствие с актуалното "Ръководство относно свеждане до минимум на риска от предаване на причинители на животински спонгиформни енцефалопатии чрез лекарствени продукти", публикувано от Европейската комисия в "Официален вестник" на Европейския съюз.

Доказването на съответствие с горепосоченото ръководство може да се постигне или чрез представяне на Сертификат за съответствие на монографията на Европейската фармакопея относно спонгиформните енцефалопатии (за предпочитане), или чрез представяне на научни данни в потвърждение на съответствието.

3.2.Р.4.6. Нови помощни вещества

За всяко помощно вещество, което се използва за пръв път в лекарствен продукт или чрез нов път на въвеждане, се представя документация, която съдържа подробната химична, фармацевтична и биологична информация за веществото, включително подробни данни за производството, охарактеризирането и контрола с препратки към съответните данни за безопасност (неклинични и клинични). Тази документация се изготвя, като се спазва форматът, описан в част 3.2.S за активното вещество.

Подробната информация се представя в приложение 3.2.А.3 на модул 3.

Информацията за новото помощно вещество може да се представи като самостоятелен документ. Когато заявителят е различен от производителя на съответното ново помощно вещество, този документ следва да бъде предоставен на заявителя за представяне на компетентния орган (Изпълнителната агенция по лекарствата).

Включват се препратки към модул 4 от досието, където се представя допълнителна информация относно изпитванията за токсичност, проведени с новото помощно вещество.

Данните от клиничните изпитвания се представят в модул 5.

3.2.Р.5. Контрол на лекарствения продукт

За контрола на крайния лекарствен продукт партида от лекарствен продукт е количеството, състоящо се от всички единици на лекарствената форма, които са произведени от едно и също изходно количество материал и са били подложени на една и съща серия от производствени и/или стерилизационни операции, или в случаите на непрекъснат производствен процес - всички единици, произведени за определен период от време.

Максималното допустимо отклонение от съдържанието на активното вещество в крайния лекарствен продукт трябва да не превишава ± 5 процента по време на производството, ако няма достатъчно основание за по-голямо отклонение.

В изброените по-долу раздели се представя подробна информация за спецификациите (за освобождаване и за срока на годност), обосноваване на избора им, методите за анализ и тяхното валидиране.

3.2.Р.5.1. Спецификация(и)

Представят се спецификациите при освобождаване и за срока на годност на лекарствения продукт.

3.2.Р.5.2. Аналитични методики

3.2.Р.5.3. Валидиране на аналитичните методики

3.2.Р.5.4. Анализ на партиди

Представят се резултатите от анализ на партиди и описание на съответните партиди.

3.2.Р.5.5. Охарактеризиране на примеси

3.2.Р.5.6. Обосноваване на спецификациите

3.2.Р.6. Стандартни вещества или сравнителни материали

Препаратите за сравнение и стандартите, които се използват за изпитване на крайния лекарствен продукт, се посочват и се описват подробно, ако не са описани в раздел 3.2.S.5.

3.2.Р.7. Система опаковка-затваряне

Описва се системата от опаковка и нейното затваряне, включително идентичността на всеки материал за изработване на първичната опаковка, и се представят спецификациите им. Спецификациите трябва да включват описание, идентификация и критични размери, където е уместно. Където е подходящо, се включват нефармакопейни методи със съответното валидиране.

За компонентите на вторичната опаковка, които не изпълняват определени функции, се представя само кратко описание. За компонентите на вторичната опаковка, които изпълняват определени функции, се представя допълнителна информация.

3.2.Р.8. Стабилност

3.2.Р.8.1. Обобщение на изпитванията за стабилност и заключение

Обобщават се видовете проведени изпитвания, използваните протоколи и резултатите от изпитванията. Заключението трябва да съдържа предложение за срок на годност и условия за съхранение, включително на насипния продукт, след отваряне, след разтваряне/разреждане/супендиране (където е приложимо), обосновано с резултати от изпитванията за стабилност.

3.2.Р.8.2. Протокол за изпитване за стабилност след разрешаване за употреба/регистрация и задължения във връзка със стабилността

3.2.Р.8.3. Данни за стабилност

В подходящ формат се представят подробните резултати от изследванията за стабилност, включително информация относно аналитичните методики, използвани за получаване на данните, и валидирането на тези методики; при ваксини, когато е необходимо, се представят данни за кумулативната им стабилност, т.е. данни за стабилност на партиди краен продукт, при производството на които са използвани изходни материали, активни вещества и междинни продукти, които на всеки етап са съхранявани за максималния предложен срок.

3.2.А. Приложения

3.2.А.1. Помещения и оборудване

Това приложение се представя само при биологични лекарствени продукти и съдържа:

а) диаграма, представяща производствената последователност, включително движението на суровините, персонала, отпадъците и междинните продукти към и от производствените зони. Следва да бъде представена информация и за зоните и помещенията в съседство с производствените, които може да са от значение за осигуряване качеството на продукта;

б) информация за всички други продукти (одобрени или в процес на разработване), които се произвеждат или обработват в същите зони и помещения като продукта, за който се отнася заявлението за разрешаване за употреба;

в) обобщено описание на оборудването, влизащо в контакт с продукта, и неговата употреба (дали се използва и за други цели или единствено за този продукт); информация за подготовката, почистването, стерилизацията и съхранението на посоченото оборудване и материали;

г) информация за процедурите (напр. почистване и планиране на производствения график) и конструктивните характеристики на помещенията и съоръженията (напр. класификация на зоните) за предотвратяване на замърсяване и кръстосано замърсяване на зоните и оборудването, където се извършват действия за приготвяне на клетъчни банки и производство на продукт.

3.2.A.2. Оценка на безопасността във връзка със странични агенти

В този раздел се представя информация и оценка на риска по отношение на потенциално замърсяване със странични агенти.

3.2.А.3. Помощни вещества

3.2.R. Регионална информация

3.2.R.1. Схема за валидиране на производствения процес на лекарствения продукт

3.2.R.2. Медицински изделия (представляващи част от лекарствения продукт)

3.2.R.3. Сертификат(и) за съответствие на монографии на Европейската фармакопея - за химична чистота и микробиологично качество, за стерилни активни вещества, за растителни вещества и препарати, TSE и комбинирани сертификати за съответствие, в зависимост от случая.

За всички заявления трябва да се попълни таблица А - "Материали от животински произход, попадащи в обхвата на ръководството относно свеждане до минимум на риска от предаване на причинители на животински спонгиформни енцефалопатии чрез лекарствени продукти".

Трябва да бъдат приложени наличните TSE-сертификати за съответствие.

За материали от животински произход, които не попадат в обхвата на ръководството относно свеждане до минимум на риска от предаване на причинители на животински спонгиформни енцефалопатии чрез лекарствени продукти, се попълва таблица В - "Други материали от животински произход".

В случай, че лекарственият продукт съдържа или при производството му се използват материали от човешки произход, се попълва таблица С - "Албумин и други материали, получени от човешки тъкани".

3.3. Библиография

Представя се основната цитирана литература.

Таблица А: Материали от животински произход, попадащи в обхвата на ръководството за свеждане до минимум на риска от предаване на причинители на животински спонгиформни енцефалопатии чрез лекарствени продукти (1) за хуманната и ветеринарната медицина

Лекарствен продукт: (Свободно избрано име/INN)

Заявител:

Дата на попълване на таблицата:

Име на материала:

Име и адрес на производителя (2)

Вид животни и тъкан, от които се получава материалът

Страна на произход на животните, от които е получен материалът

Има ли TSE-сертификат за съответствие (3) за материала от животински произход? (№ и дата на сертификата, прилага се копие от него)

Употре-	като активно вещество
ба на ма-	като помощно вещество
териала	като реагент/съставка на хра-
	нителна среда, които се използват при рутинното производство
	като реагент/съставка на хранителна среда, които се използват за получаване на нови първични клетъчни банки (4)
	като реагент/съставка на хранителна среда, които се използват за получаване на работни клетъчни банки
	изходен материал, използван при производството на активни вещества
	изходен материал, използван при производството на помощно вещество
	друга (да се опише)

(*1) Актуалната към момента на подаване на заявлението версия на ръководството.

(*2) Трябва да се отбележи производителят, а не доставчикът на материала от животински произход. За еднакъв материал, произведен от различни производители, за всеки производител се използва отделна колона.

(*3) Производителите на материали от животински произход могат да представят досие в Европейската фармакопея, за да получат Сертификат за съответствие на монографията "Продукти с риск за предаване на животински спонгиформни енцефалопатии".

(*4) Материалите от преживни животни, използвани при получаването на съществуващи първични клетъчни банки, трябва да се включат в таблица В.

Таблица В: Други материали от животински произход (1)

Лекарствен продукт: (Свободно избрано име/INN)

Заявител:

Дата на попълване на таблицата:

Име на материала:

Име и адрес на производителя

Вид животни и тъкан, от които се получава материалът

Страна на произход на животните, от които е получен материалът

Употре-	като активно вещество
ба на ма-	като реагент/съставка на
териала	хранителна среда, използва-
	ни при рутинното производство
	като реагент/съставка на хранителна среда, използвани за получаване на първични клетъчни банки (2)
	като реагент/съставка на хранителна среда, използвани за получаване на работни клетъчни банки
	изходен материал, използван при производството на активни вещества
	като помощно вещество
	изходен материал, използван при производството на помощно вещество
	друга (да се опише)

(*1) Материали, които не попадат в обхвата на актуалното ръководство за свеждане до минимум на риска от предаване на причинители на животински спонгиформни енцефалопатии чрез лекарствени продукти.

(*2) В тази таблица трябва да се включат и материалите от преживни животни, използвани при получаване на съществуващи първични клетъчни банки.

Таблица С: Албумин и други материали, получени от човешки тъкани

Лекарствен продукт: (Свободно избрано име/INN)

Заявител:

Дата на попълване на таблицата:

Име на материала:

Доставчик

Тъкан, от която се получава материалът

Страна(и), в която е извършено взимането на донорския материал

Има ли материалът разрешение за употреба?

Ако има, се отбелязва държавата

членка и № на разрешението за употреба

Употре-	като активни вещества
ба на ма-	като помощно вещество
териала	като реагент/съставка на
	хранителна среда
	друга (да се опише)

Приложение № 4.1 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "в"

Специфични изисквания към модул 3 за лекарствени продукти, получени от човешка кръв или човешка плазма

За лекарствените продукти, получени от човешка кръв или човешка плазма, изискванията към досието, споменати в "Информация, свързана с изходните суровини и материали" по отношение на изходни материали, получени от човешка кръв или човешка плазма, може да бъде заместена от т.нар. основно досие на плазма (Plasma Master File), одобрено в съответствие с тази част.

А) Основни принципи:

За целите на това приложение:

1. Всеки център или институт за фракциониране/преработка на плазма трябва да създаде и поддържа в актуален вид набор с подробна информация по отношение на основното досие на плазмата.

2. Основното досие на плазмата трябва да се представя на Европейската агенция по лекарствата или на регулаторните органи от заявителя за разрешаване за употреба или от притежателя на разрешението за употреба. Където заявителят или притежателят на разрешението за употреба се различават от притежателя на основното досие на плазмата, същото трябва да бъде предоставено на разположение на заявителя или притежателя на разрешението за употреба за представяне пред регулаторните органи. Във всеки случай заявителят или притежателят на разрешението за употреба носят отговорността за лекарствения продукт.

3. Регулаторният орган, оценяващ разрешението за употреба, следва да изчака издаването на сертификат от Европейската агенция по лекарствата, преди да вземе решение по конкретното заявление.

4. Всяко досие за разрешаване за употреба на продукт, съдържащ в себе си продукти, получени от човешка плазма, трябва да се позовава на основно досие на плазмата, използвана като изходен материал за производството им.

Б) Съдържание:

Основното досие на плазмата трябва да съдържа следната информация:

I. Произход на плазмата:

1. Информация за центровете и институтите, където се провежда събирането на кръвта/плазмата, включително проведени инспекции и одобрение, и епидемиологични данни по отношение на кръвните трансмисивни инфекции.

2. Информация за центровете и институтите, където се осъществява изследването на дарената кръв (плазма) и на сборната плазма (плазмен пул), включително информация за проведените инспекции и статут.

3. Критерии за подбор/изключване на донори.

4. Въведена система за проследяемост на всяка дарена единица кръв от кръводарителския център до крайния продукт и обратно.

II. Качество и безопасност на плазмата:

1. Съответствие с изискванията на монографиите от Европейската фармакопея.

2. Изследване на отделните дарявания на кръв/плазма и сборната плазма (плазмен пул) по отношение на инфекциозни причинители, включвайки информация за използваните методи, а в случаите, когато се касае за сборна плазма - и за валидиране на използваните методи.

3. Технически характеристики на саковете, използвани за събиране на кръв или плазма, и за използвания в тях антикоагулант.

4. Условия за съхранение и транспорт на плазмата.

5. Процедури за опис на плазмата и карантинирането й.

6. Характеризиране на плазмения пул.

III. Създадената система на място между производителя на лекарствени продукти от плазмен произход и/или този, който преработва/фракционира плазмата, от една страна, и центровете за събиране на кръв/плазма и нейното изследване, от друга страна, която да определя точно условията на тяхното взаимодействие и уточнените спецификации.

Допълнително в основното досие на плазмата трябва да се съдържа списък с лекарствените продукти, за които е валидно това основно досие, където лекарствените продукти имат получено разрешение за употреба или са в процедура по получаване на такова разрешение, включително и лекарствени продукти по глава четвърта ЗЛПХМ по отношение въвеждането на правилата за Добра клинична практика при провеждането на клинични изпитвания на лекарствени продукти за хуманната медицина.

В) Оценка и сертифициране:

1. За лекарствени продукти, които все още нямат разрешение за употреба, заявителят следва да представи пълно досие на регулаторния орган, което да е придружено от отделно основно досие на плазмата, където такова все още не съществува.

2. Основното досие на плазмата е предмет на научна и техническа оценка, която се провежда от Европейската агенция по лекарствата. Положителната оценка ще води до издаване на сертификат за съответствие с Европейското законодателство по отношение на основно досие на плазма, който следва да бъде придружен от оценъчен доклад. Издаденият сертификат ще бъде валиден в целия Европейски съюз.

3. Основното досие на плазмата трябва да бъде осъвременявано и оценявано ежегодно.

4. Като втори етап от разпоредбите в първа, втора и трета точка регулаторният орган, който ще издаде или вече е издал разрешение за употреба, следва да взема предвид сертифицирането, подновяването на сертифицирането или промяната в основното досие на плазмата на съответния лекарствен продукт.

5. По изключение от разпоредбите на втора точка там, където дадено основно досие на плазма съответства на лекарствени продукти, получени от кръв/плазма, разрешението за употреба на които е ограничено само в една държава членка, научната и техническата оценка на това основно досие на плазма се извършва от регулаторния орган на тази държава членка.

Приложение № 4.2 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "в"

Специфични изисквания към модул 3 за ваксини

При ваксини за приложение в хуманната медицина и по изключение от разпоредбите на модул 3 за "активно(и) вещество(а)" се прилагат следните изисквания, основани на използването на система за основно досие на ваксинен антиген (Vaccine Antigen Master File).

Досието за разрешение за употреба на ваксина, с изключение на ваксината срещу грип при хора, е необходимо да включва основно досие на ваксинен антиген за всеки ваксинен антиген, който е активно вещество в тази ваксина.

А) Принципи

За целите на това приложение:

1. Една ваксина може да съдържа един или няколко различни ваксинни антигена. Има толкова активни вещества, колкото ваксинни антигени присъстват във ваксината.

2. Една комбинирана ваксина съдържа най-малко два различни ваксинни антигена, предназначени за предотвратяване на една или няколко инфекциозни болести.

3. Моновалентна ваксина е такава ваксина, която съдържа един ваксинен антиген, предназначен за предотвратяване на една инфекциозна болест.

Б) Съдържание

Основното досие на ваксинен антиген трябва да съдържа следната информация, извлечена от съответната част (активно вещество) на модул 3 относно "Данни за качеството".

Активно вещество

1. Обща информация, включително съответствие на съответната(ите) монография(и) на Европейската фармакопея.

2. Информация за производството на активното вещество: този раздел трябва да покрива производствения процес, информация за изходните материали и суровините, конкретни мерки относно спонгиформните енцефалопатии и оценка на безопасността спрямо външни агенти, информация за съоръженията и оборудването.

3. Характеризиране на активното вещество.

4. Качествен контрол на активното вещество.

5. Стандарт за сравнение и материали.

6. Опаковка и система за затваряне на активното вещество.

7. Стабилност на активното вещество.

В) Оценка и сертифициране

1. За нови ваксини, които съдържат нов ваксинен антиген, заявителят трябва да представи на Изпълнителната агенция по лекарствата пълно досие към заявлението за разрешаване за употреба, включително всички основни досиета на ваксинен антиген, съответстващи на всеки ваксинен антиген, който е част от новата ваксина, когато не съществува основно досие на отделния ваксинен антиген. При положителна оценка от Европейската агенция по лекарствата на всяко основно досие на ваксинен антиген се представя сертификат за съответствие с европейското законодателство заедно с оценъчен доклад.

2. Разпоредбите по първа точка важат и за всяка ваксина, която се състои от нова комбинация от ваксинни антигени, независимо дали един или повече от тези ваксинни антигени са част от ваксини, вече разрешени в Европейската общност, или не са.

3. По изключение разпоредбите на първа и втора точка, когато основното досие на ваксинен антиген се отнася само за ваксина, която е предмет на разрешение за употреба, което не е било или няма да бъде издадено съгласно процедура на Европейската общност, и, при условие че разрешената ваксина включва ваксинни антигени, които не са били одобрени според процедура на Европейската общност, научната и техническата оценка на това основно досие на ваксинен антиген и последващите му промени се извършват от националния компетентен орган, който е издал разрешението за употреба.

4. Като втори етап от разпоредбите на първа, втора и трета точка компетентният орган, който ще издаде или е издал разрешението за употреба, следва да взема предвид сертифицирането, подновяването на сертифицирането или промяната в основното досие на ваксинен антиген за съответния лекарствен(и) продукт(и).

Приложение № 4.3 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "в"

Специфични изисквания към модул 3 за хомеопатични лекарствени продукти

Разпоредбите на модул 3 се прилагат към документите за издаване на удостоверение за регистрация на хомеопатичен лекарствен продукт по опростена процедура съгласно чл. 35, ал. 1 ЗЛПХМ, както и към документите за издаване на разрешение за употреба на други хомеопатични лекарствени продукти съгласно чл. 36, ал. 1 ЗЛПХМ, като се вземат предвид следните изменения.

1. Терминология

Латинското име на хомеопатичния източник, описано в досието за разрешаване за употреба, трябва да е в съответствие с латинското име в Европейската фармакопея или, при липса на такова, в официална фармакопея на държава членка. Там, където е необходимо, се представя традиционното име(на), използвано(и) във всяка държава членка.

2. Контрол върху изходните материали

Подробностите и документите по изходните материали, т.е. всички използвани материали, включително суровини и междинни продукти до крайното разреждане, които се включват в крайния лекарствен продукт, следва да бъдат придружени от допълнителни данни относно хомеопатичния източник и да се приложат към материалите в заявлението.

Общите изисквания по отношение на качеството се прилагат към всички изходни материали и суровини, включително суровините и междинните продукти до крайното разреждане, които се включват в крайния лекарствен продукт. Ако това е възможно, се изисква извършване на изпитване в случай на присъствие на токсични компоненти, както и в случай, че качеството не може да се контролира при крайното разреждане поради високата степен на разреждане. Всяка фаза на производствения процес от изходните материали до крайното разреждане, включено в крайния лекарствен продукт, следва да се опише в подробности.

В случай че в производствения процес съществува фаза разреждане, всички стъпки, включени във фазата разреждане, се извършват в съответствие с методите за производство на хомеопатични продукти, изложени в съответните монографии от Европейската фармакопея или, в случай на липса на такива, в официална фармакопея на държава членка.

3. Контролни изпитвания на крайния лекарствен продукт

Към крайните хомеопатични лекарствени продукти се прилагат общите изисквания за качество, като заявителят дава обосновка в случай на необходимост от отклонения от тези изисквания.

Провеждат се изпитване за идентичност и количествен анализ на всички съставки със значение от гледна точка на токсикологията. Ако може да се представят аргументи за това, че за дадени съставки със значение от гледна точка на токсикологията не е възможно да се проведе изпитване за идентичност и/или количествен анализ, например поради степента на разреждането им в крайния лекарствен продукт, качеството се доказва посредством пълно валидиране на производствения процес и процеса на разреждане.

4. Изпитвания за стабилност

Трябва да се докаже стабилността на крайния лекарствен продукт. Данните за стабилност на хомеопатичните източници обикновено се пренасят върху разрежданията/тритурациите, получени от тях. Ако не може да се проведе изпитване за идентичност или количествен анализ на активното вещество, например поради степента на разреждане в крайния лекарствен продукт, могат да се вземат под внимание данните за стабилност на лекарствената форма.

Приложение № 4.4 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "в"

Специфични изисквания към модул 3 за растителни лекарствени продукти

3.2.S. Активно вещество

3.2.S.1. Обща информация

3.2.S.1.1. а) Номенклатура на растително вещество

Термините "растителни вещества" и "растителни препарати" са еквивалентни на термините "herbal drug" и "herbal drug preparations" в Европейската фармакопея.

Растителното вещество се определя чрез ботаническото научно име на растението/ята, от които произхожда, съгласно биноминалната система (род, вид, вариетет и автор), хемотип, където е приложимо, и използвани части на растенията на латински език. Представя се описание на растителното вещество. Посочва се името в съответната монография на Европейската фармакопея (ако е налична), синоними в други официални фармакопеи, а ако не съществуват - общоприетото име на растителното вещество на латински и български език или лабораторен код.

3.2.S.1.1. б) Номенклатура на растителен препарат

Растителният препарат се определя чрез ботаническото научно име на растението/ята, от които произхожда, съгласно биноминалната система (род, вид, вариетет и автор), хемотип, където е приложимо, и използвани части на растенията на латински език. Представя се описание на растителния препарат, включително физично състояние, съотношение на растителното вещество към растителния препарат и използвани разтворители за екстракция. Посочва се името на растителното вещество в съответната монография на Европейската фармакопея (ако е налична) и синоними в други официални фармакопеи (ако съществуват); ако не съществуват - общоприетото име на растителното вещество на латински и български език. Типът на екстракта се описва съгласно Европейската фармакопея.

3.2.S.1.2. Структура

Където е приложимо, се представя физичната форма, описание на съставките с известно терапевтично действие или маркери (молекулна формула, относителна молекулна маса, структурна формула, включително относителна и абсолютна стереохимия), както и други съставки.

3.2.S.1.3. Общи свойства

3.2.S.2. Производство

3.2.S.2.1. Производител(и)

а) Производител(и) на растително вещество

Където е приложимо, се представят името, адресът и отговорността на всеки производител, включително подизпълнителите, със съответното място на производство/култивиране или производствено съоръжение, включени в производствения процес/събирането и контрола на растителното вещество.

б) Производител(и) на растителен препарат

Където е приложимо, се представят името, адресът и отговорността на всеки производител, включително подизпълнителите, със съответното място на производство или производствено съоръжение, включени в производствения процес и контрола на растителния препарат.

3.2.S.2.2. Описание на производствения процес и контрола по време на производство

а) Растително вещество

Описва се по подходящ начин производството и събирането на растенията, включително географският източник на лекарственото растение, условията за култивиране, събиране, обработка, сушене, опаковка и условия на съхранение.

б) Растителен препарат

Описват се по подходящ начин производственият процес и контролът по време на производството на растителния препарат, включително обработката, разтворителите и реагентите, етапите на пречистване, съотношението растителен препарат/разтворител, време на извличане и други изисквания, свързани със стандартизацията.

3.2.S.2.3. Контрол на изходните материали

Представят се спецификации с методи за контрол и критерии за приемане за всеки от изходните материали.

3.2.S.2.4. Контрол на критичните етапи и междинни продукти

Където е приложимо, се описват контролът в процеса на производството и критичните етапи. Дава се заключение за процеса на производството, контрола на материалите и междинните продукти.

3.2.S.2.5. Валидиране и/или оценка на производствените процеси за растителен препарат

Където е приложимо, се представя информация за валидирането и/или оценката на отделните етапи на производството.

3.2.S.2.6. Разработване на производствения процес за растителен препарат

Където е приложимо, се представя кратко резюме, в което се описва разработването на растителните вещества и растителните препарати в зависимост от предложения път на въвеждане и начин на употреба. Където е приложимо, се дискутират резултатите, като се сравнява фитохимичният състав на растителните вещества и растителните препарати, използвани в подкрепа на библиографски данни, с растителните вещества и растителните препарати, съдържащи се като активни вещества в състава на разработения растителен лекарствен продукт.

3.2.S.3.Охарактеризиране

3.2.S.3.1. Изясняване на структурата и други характеристики

а) Растително вещество

Представя се информация за ботаническото, макроскопското, микроскопското и фитохимичното охарактеризиране, както и за биологичната активност на растителното вещество, ако е необходимо.

б) Растителен препарат

Представя се информация относно фито- и физикохимичното му охарактеризиране, както и за биологичната му активност, ако е необходимо.

3.2.S.3.2. Примеси

Представят се изпитвания за замърсяване с други растителни вещества, пестициди, тежки метали, афлатоксини, за остатъчни разтворители, радиоактивно замърсяване и за микробиологично качество. Включва се информация за примесите, произлизащи от самото вещество.

3.2.S.4.Контрол на растително вещество/растителен препарат

3.2.S.4.1. Спецификации

За растително вещество или растителен препарат, за които има монография в Европейската фармакопея или във фармакопея на страна членка, се представя спецификация, включваща всички изисквания на съответната монография. Където е приложимо, се прилага сертификат за съответствие, издаден от EDQM.

За останалите растителни вещества/растителни препарати се представя фирмена спецификация със съответни изпитвания, методи и критерии на приемане, съответстваща на общите правила на Европейската фармакопея.

Включват се изпитвания за пестициди, тежки метали, остатъчни разтворители, афлатоксини, фумигиращи агенти, микробиологично качество, генно модифициране, радиоактивно замърсяване.

3.2.S.4.2. Аналитични процедури

Представят се аналитичните процедури, използвани за изпитване на растителните вещества и растителните препарати.

3.2.S.4.3. Валидиране на аналитичните процедури

Представя се информация за валидирането, включително експериментални данни за използваните аналитични процедури за изпитване на растителните вещества и растителните препарати.

3.2.S.4.4. Анализ на партиди

Представя се описание на партиди и резултати от анализа на партиди на растителните вещества и растителните препарати, включително на описаните във фармакопеи.

3.2.S.4.5. Обосновка на спецификациите

Където е приложимо, се представя обосновка на спецификациите на растителните вещества и растителните препарати.

3.2.S.5. Стандартни вещества (маркери) или сравнителни материали

Представя се информация за стандартните вещества (маркери) и сравнителните материали, използвани при изпитванията на растителните вещества и растителните препарати, където е приложимо.

3.2.S.6. Система опаковка-затваряне

Представят се спецификациите на всеки от първичните опаковъчни материали, които са в съответствие с изискванията на Европейската фармакопея или на друга фармакопея на страна членка. Обсъжда се съвместимостта на материала с растителното вещество/растителния препарат, влиянието на влага и светлина, микробното замърсяване.

3.2.S.7. Стабилност

Обобщават се видовете проведени изпитвания, използваните протоколи и резултатите от изпитванията. В заключението се посочват условията за съхранение, както и срокът, след който е необходимо повторно изпитване, или срокът на годност, обосновани с резултатите от изпитванията за стабилност.

3.2.Р. Контрол на краен продукт - провежда се съгласно приложение № 4 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "в".

Допълнително се включват следните изисквания:

В част 3.2.Р.1. Описание и състав на лекарствения продукт а) активни вещества - растителният препарат се представя чрез ботаническото научно име на растението/ята, от които произхожда, съгласно биноминалната система (род, вид, вариетет и автор) и хемотип, където е необходимо, използвани части на растенията на латински език и описание на растителния препарат, включително физично състояние, съотношение на растителното вещество към растителния препарат и използвани разтворители за екстракция. Името на растителното вещество е съгласно монографията в Европейската фармакопея (ако е налична) и синоними в други официални фармакопеи (ако съществуват); ако не съществуват - общоприетото име на растителното вещество на български език. Типът на екстракта се описва съгласно Европейската фармакопея.

В част 3.2.Р.2. Фармацевтично разработване - представя се кратко резюме на разработването на растителния лекарствен продукт, като се вземе предвид предложеният път на въвеждане и начин на употреба. Където е приложимо, се обсъждат резултатите, като се сравнява фитохимичният състав на продуктите, използвани в подкрепа на библиографски данни, и на разработвания растителен лекарствен продукт.

В част 3.2.Р.3.4. Контрол на критичните етапи и междинните продукти - при наличие на междинен продукт се посочват условията, при които се изследва стабилността му и се представят данни от изпитванията.

В част 3.2.Р.5. Контрол на лекарствения продукт - допуска се максималното отклонение от съдържанието на активното вещество да бъде ± 10 % поради природния му произход, многокомпонентен състав и минимална концентрация на веществата, използвани за маркери.

Приложение № 5 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "г"

Модул 4: Доклади от неклинични изпитвания

I. Общото съдържание на модул 4 е, както следва:

4.1. Съдържание

4.2. Доклади от изпитвания

Докладите от изпитванията трябва да бъдат представени в следната последователност:

4.2.1. Фармакология

4.2.1.1. Първична фармакодинамика

4.2.1.2. Вторична фармакодинамика

4.2.1.3. Фармакологични изпитвания за безопасност

4.2.1.4. Фармакодинамични лекарствени взаимодействия

4.2.2. Фармакокинетика

4.2.2.1. Аналитични методи и доклади за валидиране (ако са налични отделни доклади)

4.2.2.2. Абсорбция

4.2.2.3. Разпределение

4.2.2.4. Метаболизъм

4.2.2.5. Екскреция

4.2.2.6. Фармакокинетични лекарствени взаимодействия (неклинични)

4.2.2.7. Други фармакокинетични изпитвания

4.2.3. Токсикология

4.2.3.1. Токсичност при еднократно прилагане (по вид животни, по път на въвеждане)

4.2.3.2. Токсичност при многократно прилагане (по вид животни, по път на въвеждане, по продължителност, включително допълнителна токсикокинетична оценка)

4.2.3.3. Генотоксичност

4.2.3.3.1. In vitro

4.2.3.3.2. In vivo (включително допълнителна токсикокинетична оценка)

4.2.3.4. Карциногенност (включително допълнителна токсикокинетична оценка)

4.2.3.4.1. Дългосрочни изпитвания (по вид животни, включително проучвания за определяне на диапазона от дози, които не са подходящи да бъдат включени към токсичност при многократно прилагане или фармакокинетика)

4.2.3.4.2. Краткосрочни и със средна продължителност изпитвания (включително изследвания за определяне на диапазона от дози, които не са подходящи да бъдат включени към токсичност при многократно прилагане или фармакокинетика)

4.2.3.4.3. Други изпитвания

4.2.3.5. Репродуктивна токсичност и токсичност на развитието (включително проучвания за определяне на диапазона от дози и допълнителна токсикокинетична оценка) (Ако е използван променен дизайн на изпитването, то трябва да се променят съответно последващите подзаглавия.)

4.2.3.5.1. Фертилитет и ранно ембрионално развитие

4.2.3.5.2. Ембрио-фетално развитие

4.2.3.5.3. Пренатално и постнатално развитие, включително въздействие върху функциите на майката

4.2.3.5.4. Изпитвания, при които на потомството (младите животни) е приложена доза и/или подлежи на по-нататъшна оценка.

4.2.3.6. Локална поносимост

4.2.3.7. Други изпитвания за токсичност (ако са налични)

4.2.3.7.1. Антигенност

4.2.3.7.2. Имунотоксичност

4.2.3.7.3. Инструментални проучвания (ако не са включени другаде)

4.2.3.7.4. Лекарствена зависимост

4.2.3.7.5. Метаболити

4.2.3.7.6. Примеси

4.2.3.7.7. Други

4.3. Библиография

II. Основни принципи и изисквания

Особено внимание трябва да се обърне на следните елементи:

1. Фармакологичните и токсикологичните изпитвания трябва да покажат:

а) потенциалната токсичност на продукта и всякакви опасни и нежелани токсични въздействия, които могат да възникнат в предложените условия за прилагане на хора; същите трябва да бъдат оценени по отношение на съответните патологични състояния;

б) фармакологичните свойства на продукта в количествено и качествено отношение във връзка с предлаганото приложение при хора; всички резултати трябва да са надеждни и да са общоприложими; там, където е подходящо, се използват математически и статистически способи при дизайна на експерименталните методи и за оценка на резултатите.

Освен това на клиницистите е необходимо да се предоставят сведения за терапевтичния и токсичния потенциал на продукта.

2. За биологични лекарствени продукти, например имунологичните лекарствени продукти и лекарствените продукти, получени от човешка кръв или плазма, изискванията на този модул може да бъдат адаптирани към отделните продукти. В тези случаи заявителят представя обосновка на програмата за изпитванията, които ще се провеждат.

При разработването на програмата за изпитванията следва да се вземе предвид следното:

а) при всички изпитвания, при които се изисква многократно прилагане на лекарствения продукт, се отчита възможното индуциране на антитела и възможното им въздействие;

б) трябва да се обмисли изследване на репродуктивните функции, на ембрионалната/феталната токсичност, перинаталната токсичност, на мутагенния потенциал и на карциногенния потенциал; когато се подозира отрицателно въздействие на съставки, различни от активното(ите) вещество(а), валидирането на тяхното отстраняване може да замени изпитването.

3. Токсикологията и фармакокинетиката на помощните вещества, използвани за първи път в областта на фармацията, трябва да бъдат проучени.

4. Там, където съществува възможност за значително разграждане по време на съхранението на лекарствения продукт, се взема под внимание и токсикологията на разпадните продукти.

4.2.1. Фармакология

Фармакологичното изпитване следва два различни подхода:

Първо, действията, имащи отношение към предложеното терапевтично приложение, да се подлагат на адекватно проучване и да се опишат. Там, където е възможно, се прилагат признати и утвърдени както in vivo, така и in vitro. Новите експериментални методи следва да се опишат в такива подробности, че да се даде възможност за тяхното възпроизвеждане. Резултатите трябва да са представени количествено, като се използват например криви доза-ефект, време-ефект и др. Където е възможно, се правят сравнения с данни, свързани с дадено вещество или вещества с подобно терапевтично действие.

Второ, заявителят трябва да предприеме проучване на потенциалните нежелани фармакодинамични ефекти на веществото върху физиологичните функции. Тези проучвания следва да се проведат при експозиция в предвиждания терапевтичен диапазон и над него. Експерименталните методи се описват подробно, освен ако няма стандартни процедури, така че да се даде възможност за тяхното възпроизвеждане, като изследователят трябва да докаже тяхната валидност. Всяко съмнение за промяна в отговора в резултат от многократното прилагане на веществото, трябва да се проучи.

Относно фармакодинамичното взаимодействие на лекарствения продукт се провеждат изпитвания на комбинации от активни вещества, които се налагат или във връзка с предпоставки от фармакологичен характер, или във връзка с възможност за терапевтичен ефект. В първия случай фармакодинамичното изпитване трябва да покаже тези взаимодействия, които могат да направят комбинацията полезна за терапевтичното приложение. Във втория случай, когато за комбинацията се търси научна аргументация чрез терапевтично експериментиране, изследването трябва да определи дали очакваните от комбинацията ефекти могат да се проявят при животни, и важността на всеки съпътстващ ефект трябва също да бъде проучена.

4.2.2. Фармакокинетика

Фармакокинетика означава изучаване съдбата на активното вещество и на неговите метаболити в организма и обхваща изучаването на абсорбцията, разпределението, метаболизма (биотрансформацията им) и екскрецията на тези вещества.

Изучаването на тези различни фази може да се провежда основно посредством физични, химични и биологични методи, както и посредством наблюдение на действителната фармакодинамична активност на самото вещество.

Сведенията относно разпределението и елиминирането са необходими във всички случаи, когато такива данни се окажат незаменими за определянето на дозировката при хора, както и по отношение на химио-терапевтичните вещества (антибиотици и др.) и веществата, чието приложение зависи от техните нефармакодинамични ефекти (напр. многобройни диагностични средства и др.).

Изследвания in vitro също могат да се провеждат с предимството на използване на човешки материал за сравнение с животински материал (например свързване с протеини, метаболизъм, лекарствени взаимодействия).

Необходимо е фармакокинетично проучване на всички фармакологично активни вещества. При новите комбинации между известни вещества, които са били изследвани в съответствие с изискванията на тази наредба, може да не се изискват фармакокинетични изпитвания, ако изпитванията на токсичността и терапевтичният ефект оправдават тяхното пропускане.

Фармакокинетичните изпитвания трябва да са проведени така, че да позволяват сравнение и екстраполиране между кинетиката при хора и при животни.

4.2.3. Токсикология

4.2.3.1. Токсичност при еднократно прилагане

Изпитването на токсичността при еднократно прилагане е предназначено за количествена и качествена оценка на токсичните реакции, които е възможно да възникнат вследствие на еднократно прилагане на активното(ите) вещество(а), съдържащо(и) се в лекарствения продукт, в съотношения и физикохимично състояние, в които те се намират в лекарствения продукт.

Изпитванията върху токсичността при еднократно прилагане задължително се провеждат съгласно съответните ръководства, публикувани от Европейската агенция по лекарствата.

4.2.3.2. Токсичност при многократно прилагане

Изпитванията върху токсичността при многократно прилагане имат за цел да разкрият всички физиологични и/или анатомо-патологични промени, които възникват при многократното прилагане на проучваното активно вещество или комбинация от активни вещества, както и да се определи взаимовръзката между тези промени и дозирането.

Най-общо казано, желателно е да се проведат две изпитвания - едното краткосрочно, с продължителност от две до четири седмици, а другото - дългосрочно. Продължителността на последното ще зависи от условията на клиничното прилагане. Целта му е да покаже възможните нежелани реакции, на които следва да се обърне внимание по време на клиничните изпитвания. Продължителността се определя в съответните ръководства, публикувани от Европейската агенция по лекарствата.

4.2.3.3. Генотоксичност

Целите на изпитването на мутагенния и кластогенния потенциал е да се разкрият възможните промени, които дадено вещество може да предизвика в генетичния материал на индивиди или клетки. Мутагенните вещества е възможно да представляват опасност за здравето, тъй като излагането на мутаген носи риск от индуциране на зародишева мутация с възможни наследствени нарушения, както и риск от соматични мутации, включително такива, които водят до рак. Тези изследвания са задължителни за всяко ново вещество.

4.2.3.4. Карциногенност

Обикновено се изисква провеждането на изпитвания за откриване на карциногенни ефекти:

Тези изпитвания се провеждат по отношение на всеки лекарствен продукт, за който се очаква, че ще се прилага клинично за продължителен период от време от живота на пациента, независимо дали прилагането ще е непрекъснато или интермитентно.

Тези изпитвания се препоръчват за лекарствени продукти, при които се подозира карциногенен потенциал, например лекарства от същия клас или със сходна структура, или данни от проучвания на токсичността при многократно прилагане.

Не е необходимо де се провеждат изпитвания с несъмнено генотоксични вещества, след като се предполага, че същите представляват карциногени при различни видове животни и представляват опасност за човека. Ако такъв лекарствен продукт се планира да се прилага хронично при хора, то е необходимо провеждането на хронично изследване за ранно откриване на туморогенни ефекти.

4.2.3.5. Репродуктивна токсичност и токсичност, свързана с развитието

Посредством подходящи изпитвания се провежда изследване на възможните нарушения на мъжката или женската репродуктивна функция, както и на вредните въздействия върху потомството.

Тези изпитвания включват изследвания на въздействието върху мъжката или женската репродуктивна функция, изследвания върху токсичните и тератогенните ефекти във всички стадии на развитие от зачатието до половата зрялост, като се включват и латентните ефекти, когато изпитваният лекарствен продукт е приложен на женски индивид по време на бременност.

В случай на пропускане на тези изпитвания се представя подходяща обосновка.

В зависимост от показанията за прилагане на лекарствения продукт е възможно да се изискват и допълнителни изпитвания по отношение на развитието, когато лекарственият продукт ще се прилага на потомството.

Обикновено се провеждат изследвания на токсичността при зародиша и плода на два вида бозайници, единият от които следва да не е гризач. Провеждат се перинатални и постнатални изпитвания върху поне един вид бозайник. Ако за метаболизма на лекарствения продукт при даден биологичен вид е известно, че е подобен на метаболизма при човека, желателно е този вид също да бъде включен. Желателно е също и единият от видовете да е същият като при провеждането на изследванията на токсичността при многократно прилагане.

Състоянието на научните знания по времето, когато се подава заявлението, също се взема под внимание, когато се определя дизайнът на изпитването.

4.2.3.6. Локална поносимост

Целта на изпитванията на локалната поносимост е да установи с положителност дали лекарствените продукти (и активното(ите) вещество(а) и помощните вещества) се понасят на местата в организма, които могат да встъпят в контакт с лекарствения продукт при неговото клинично прилагане. Стратегията на изпитванията следва да бъде такава, че всички механични ефекти от прилагането на лекарствения продукт, както и чисто физикохимичното му действие да могат да се отдиференцират от токсикологичните и фармакодинамичните.

Изпитването на локалната поносимост към даден препарат, разработван за прилагане при хора, се извършва, като при лечението на контролната(ите) група(и) се използва течната среда и/или помощните вещества. Положителни контроли/референтни вещества се включват там, където е необходимо.

Дизайнът на изпитвания на локалната поносимост (избор на биологични видове, продължителност, честота и път на въвеждане, дози) зависи от това, как проблемът ще бъде проучен, и от предложените условия за прилагане в клиничната практика. Там, където е подходящо, се оценява обратимостта на локалните нарушения.

Изпитванията върху животни могат да се заменят с валидирани изпитвания in vitro, при положение че резултатите от изпитванията са със сравнимо качество и полезност за целите на оценката на безопасността.

За химически вещества, които се прилагат локално (например кожно, ректално, вагинално), се дава оценка на сензибилизиращия потенциал поне в една от тест-системите, налични в момента (изпитване на морско свинче или изпитване на локалните лимфни възли).

Приложение № 6 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "д"

Модул 5: Доклади от клинични изпитвания

I. Общото съдържание на модул 5 е, както следва:

5.1. Съдържание.

5.2. Таблично изброяване на всички клинични изпитвания.

5.3. Доклади от клинични изпитвания.

5.3.1. Доклади от биофармацевтични изпитвания.

5.3.1.1. Доклади от изпитвания за бионаличност.

5.3.1.2. Доклади от сравнителни изпитвания за бионаличност и биоеквивалентност.

5.3.1.3. Доклади от изпитвания за in vitro - in vivo корелация.

5.3.1.4. Доклади от изпитвания чрез биоаналитични и аналитични методи при хора.

5.3.2. Доклади от изпитвания, касаещи фармакокинетиката с използването на човешки биоматериали.

5.3.2.1. Доклади от изпитвания за свързване с плазмените протеини.

5.3.2.2. Доклади от изпитвания върху чернодробния метаболизъм и лекарствените взаимодействия.

5.3.2.3. Доклади от изпитвания с други човешки биоматериали.

5.3.3. Доклади от изпитвания върху фармакокинетиката при хора.

5.3.3.1. Доклади от изпитвания върху фармакокинетиката при здрави доброволци и първоначална поносимост.

5.3.3.2. Доклади от изпитвания върху фармакокинетиката при пациенти и първоначална поносимост.

5.3.3.3. Доклади от изпитвания върху фармакокинетиката, изследващи влиянието на вътрешните фактори.

5.3.3.4. Доклади от изпитвания върху фармакокинетиката, изследващи влиянието на външните фактори.

5.3.3.5. Доклади от изпитвания за популационната фармакокинетика.

5.3.4. Доклади от изпитвания върху фармакодинамиката при хора.

5.3.4.1. Доклади от изпитвания върху фармакодинамиката и фармакокинетика/фармакодинамика при здрави доброволци.

5.3.4.2. Доклади от изпитвания върху фармакодинамиката и фармакокинетика/фармакодинамика при пациенти.

5.3.5. Доклади от изпитвания за ефикасност и безопасност.

5.3.5.1. Доклади от контролирани клинични изпитвания относно заявените индикации.

5.3.5.2. Доклади от неконтролирани клинични изпитвания.

5.3.5.3. Доклади от анализи на данни от повече от едно изпитване, включително интегрирани анализи, мета-анализи и свързващи анализи.

5.3.5.4. Доклади от други клинични изпитвания.

5.3.6. Доклади от постмаркетинговото проследяване.

5.3.7. Клинични карти на пациентите и списъци на отделните пациенти.

5.4. Библиография.

II. Основни принципи и изисквания

Особено внимание следва да се обърне на следните елементи:

1. Клиничните подробни данни трябва да дават възможност за съставянето на научно добре обосновано и валидно становище за това дали лекарственият продукт отговаря на основните критерии за разрешаване за употреба. Следователно основно изискване е резултатите от всички клинични изпитвания да се съобщават - били те благоприятни или неблагоприятни.

2. Клиничните изпитвания трябва винаги да се предшестват от подходящи фармакологични и токсикологични изпитвания, които се провеждат върху животни съгласно изискванията на приложение № 4. Изследователят трябва да се запознае със заключенията от фармакологичните и токсикологичните изпитвания следователно възложителят трябва да му предостави брошурата на изследователя, в която се съдържа цялата съответна информация, известна преди началото на клиничното изпитване, включително химичните, фармацевтичните и биологичните данни, токсикологичните, фармакокинетичните и фармакодинамичните данни при изпитвания върху животни и резултатите от по-ранните клинични изпитвания, с подходящи данни в подкрепа на естеството, мащаба и продължителността на предложеното изпитване; пълните фармакологични и токсикологични доклади трябва да се предоставят при поискване. При материали от човешки и животински произход следва да се използват всички налични средства с цел предотвратяване предаването на причинители на инфекции преди започване на проучването.

3. Притежателите на разрешението за употреба трябва да подготвят основната документация от клиничното изпитване (включително клиничните карти на пациентите), освен данните от медицинските досиета на участниците в изпитването, които се съхраняват от притежателите им:

а) най-малко 15 години след приключване или прекратяване на изпитването;

б) или поне две години след получаването на последното разрешение за употреба в Европейската общност и когато не съществуват настоящи или планирани заявления за разрешаване за употреба в рамките на Европейската общност;

в) или поне две години след официално приключване на клиничното разработване на изпитвания продукт.

Медицинските досиета на участниците трябва да се съхраняват съгласно действащото законодателство и в съответствие с максималния период от време, разрешен от лечебното заведение.

Документите може да се съхраняват за по-дълъг период от време, ако това се изисква от действащите регулаторни разпоредби или със съгласието на възложителя. Отговорност на възложителя е да информира лечебното заведение, когато не е необходимо тези документи да се съхраняват повече.

Възложителят или друг притежател на данните съхранява всички останали документи, имащи отношение към проучването, докато продуктът бъде разрешен за употреба. Тази документация трябва да включва: протокола, включително обосновката, целите и статистическия дизайн и методология на изпитването, заедно с условията, при които изпитването се провежда и контролира, както и подробни данни за изпитвания продукт, използвания референтен лекарствен продукт и/или плацебо; стандартните оперативни процедури; всички писмени становища относно протокола и процедурите; брошурата на изследователя; клиничните карти на пациентите за всеки участник в изпитването; окончателен доклад; сертификат(и) от проверка, ако са налични. Окончателният доклад се съхранява от възложителя или от следващия му притежател пет години след изтичане на срока на разрешението за употреба на лекарствения продукт.

За проучвания, провеждани в рамките на Европейската общност, притежателят на разрешението за употреба трябва да предприеме някои допълнителни мерки за архивиране на документацията съгласно съответните ръководства, публикувани от Европейската комисия, глава IV ЗЛПХМ и наредбата по чл. 82, ал. 3 ЗЛПХМ.

Всяка промяна на собствеността върху данните трябва да се документира.

Всички данни и документи трябва да се предоставят при поискване от съответните органи.

4. Подробните данни от всяко клинично изпитване трябва да съдържат достатъчно детайли, които да дават възможност за обективна оценка:

а) протоколът, включително обосновката, целите и статистическият дизайн и методологията на изпитването заедно с условията, при които се изпълнява и контролира, както и подробности около използвания изпитван лекарствен продукт;

б) сертификати от проверки, ако са налични;

в) списък на изследователя(ите), като всеки изследовател трябва да посочи име, адрес, длъжност, квалификация, месторабота, държавата, в която е проведено изпитването, и окомплектоване на информацията относно всеки отделен пациент, включваща клиничните карти на всеки един участник в изпитването;

г) окончателен доклад, подписан от изследователя, а в случаите на многоцентрови изпитвания - от изследователите или от координиращия главен изследовател.

5. Подробните данни от клиничните изпитвания, описани по-горе, трябва да се предоставят на Изпълнителната агенция по лекарствата. Изследователят може да пропусне част от тази информация със съгласието на Изпълнителната агенция по лекарствата. Пълна информация ще се предоставя само при поискване.

В своите заключения от експерименталните данни изследователят трябва да изрази своето становище относно безопасността на продукта при нормални условия на приложение, неговата поносимост, ефикасност и всяка полезна информация, свързана с показанията и противопоказанията, дозировката и средната продължителност на лечението, както и някои специални предупреждения при употреба и клиничните симптоми при предозиране. При докладване на резултатите от многоцентрови изпитвания главният изследовател в своите заключения следва да изрази становище относно безопасността и ефикасността на изпитвания лекарствен продукт от името на всички центрове.

6. Клиничните наблюдения се обобщават за всяко изпитване, като се включва следното:

6.1. Броят и полът на лекуваните участници;

6.2. Подборът и възрастовото разпределение на изследваните групи пациенти и сравнителните изпитвания;

6.3. Броят на преждевременно отпаднали от изпитванията пациенти и причините за тяхното отпадане;

6.4. Там, където са проведени контролирани изпитвания при горните условия, да се посочи дали контролната група:

а) не е получавала лечение;

б) е получавала плацебо;

в) е получавала друг лекарствен продукт с известно действие;

г) е получавала лечение, различно от лечение с използване на лекарствени продукти.

6.5. Честотата на наблюдаваните нежелани реакции;

6.6. Подробни данни относно високорисковите групи пациенти, например възрастни пациенти, деца, бременни жени, жени по време на менструация или такива, чието физиологично или патологично състояние налага специална преценка;

6.7. Параметри или критерии за оценка на ефикасността и резултати по отношение на тези параметри;

6.8. Статистическа оценка на резултатите, когато това се налага от дизайна на изпитването и намесените променливи фактори.

7. Освен това изследователят следва винаги да посочва своите наблюдения върху:

а) всички признаци на привикване, зависимост или трудности при преодоляване на зависимостта на пациенти към лекарствения продукт;

б) всички наблюдавани взаимодействия с други, едновременно прилагани лекарствени продукти;

в) критериите, определящи изключването на дадени пациенти от изпитванията;

г) всички смъртни случаи, станали по време на изпитването или в проследяващия период.

8. Подробните данни, касаещи нова комбинация от лекарствени вещества, трябва да са идентични на тези, които се изискват за новите лекарствени продукти, като същевременно се привеждат доказателства в полза на безопасността и ефикасността на комбинацията.

9. Пълното или частичното пропускане на данни трябва да се обясни. Ако по време на изпитванията се получат неочаквани резултати, трябва да се проведат и подложат на анализ допълнителни неклинични токсикологични и фармакологични изпитвания.

10. Ако лекарственият продукт е предназначен за дългосрочно приложение, следва да се подадат подробни данни относно всички разновидности на фармакологично действие, което се изявява след многократно приложение, както и установяване на дозировката при дългосрочна употреба.

5.3.1. Доклади от биофармацевтични изпитвания

Представят се доклади от изпитвания за бионаличност, доклади от сравнителни изпитвания за бионаличност и биоеквивалентност, доклади от изпитвания за in vitro - in vivo корелация, както и доклади за изпитвания чрез биоаналитични и аналитични методи.

Освен това се прави оценка на бионаличността, където е необходимо да се покаже биоеквивалентност на лекарствените продукти, описани в чл. 28, ал. 1 ЗЛПХМ.

5.3.2. Доклади от изпитвания относно фармакокинетика с използването на човешки биоматериали

В тази връзка се представят доклади от изпитвания за свързване с плазмените протеини, доклади от изпитвания върху чернодробния метаболизъм и взаимодействията на активното(ите) вещество(а) и доклади от изпитвания с други видове човешки биоматериали.

5.3.3. Доклади от изпитвания на фармакокинетиката при хора

5.3.3.1. Следните фармакокинетични характеристики трябва да бъдат описани:

а) абсорбция (степен и диапазон);

б) разпределение;

в) метаболизъм;

г) екскреция.

Описват се клинично значимите особености, включително значението на кинетичните данни за дозовия режим, особено при пациентите от рисковите групи, както и различията между човека и животинските видове, използвани в неклиничните изпитвания.

В допълнение към стандартните многократни фармакокинетични изпитвания, популационни фармакокинетични анализи, основани върху случайно взети отделни проби по време на клиничните изпитвания, също могат да предизвикат въпроси относно приноса на външните и вътрешните фактори към вариабилността на причинно-следствената връзка между доза и фармакокинетичен отговор. Представят се докладите от изпитвания на фармакокинетиката и първоначалната поносимост при здрави доброволци и при пациенти, докладите от фармакокинетични изпитвания за оценка на ефектите на външните и вътрешните фактори, както и докладите от изпитвания за популационната фармакокинетика.

5.3.3.2. Ако лекарственият продукт обикновено се прилага едновременно с други лекарствени продукти, следва да се дадат подробни данни от проведените изпитвания на съвместното приложение, които да покажат възможното изменение на фармакологичното действие. Фармакокинетичните взаимодействия между активното вещество и други лекарствени продукти или вещества трябва също да бъдат проучени.

5.3.4. Доклади от изпитвания на фармакодинамиката при хора

5.3.4.1. Фармакодинамичното действие, съпоставено с ефикасността, включва :

а) причинно-следствената връзка между доза и отговор и нейното развитие във времето;

б) обосновка на дозировката и условия за приложение;

в) начин на действие, ако е възможно.

Описва се фармакодинамичното действие, несвързано с ефикасността.

Демонстрирането на фармакодинамичните ефекти върху хора само по себе си не е достатъчно за обосноваване на изводите по отношение на всеки отделен потенциален терапевтичен ефект.

5.3.4.2. Ако лекарственият продукт обикновено се прилага едновременно с други лекарствени продукти, следва да се дадат подробности относно проведените изпитвания на съвместното приложение, които да покажат възможното изменение на фармакологичното действие.

Фармакодинамичните взаимодействия между активното вещество и други лекарствени продукти или вещества трябва също да бъдат проучени.

5.3.5. Доклади от изпитвания за ефикасност и безопасност

5.3.5.1. Доклади от контролирани клинични проучвания относно заявените индикации

По принцип клиничните изпитвания трябва да се провеждат като "контролирани клинични изпитвания", ако е възможно, да са рандомизирани и ако е подходящо - срещу плацебо и/или срещу утвърден лекарствен продукт с доказана терапевтична стойност; всеки друг дизайн на изпитването трябва да бъде обоснован. Лечението на контролните групи варира при отделните случаи, а също и зависи от етични съображения и от терапевтичната област. В някои случаи може да бъде по-уместно да се сравни ефикасността на даден лекарствен продукт с тази на вече утвърден лекарствен продукт с доказана терапевтична стойност, вместо да се сравнява с ефекта на плацебо.

1. Доколкото това е възможно и особено в изпитвания, където ефектът на продукта не може да бъде обективно измерен, следва да се предприемат стъпки, които да избегнат отклоненията, включително методите на рандомизиране и заслепяване.

2. Протоколът от изпитването трябва да включва цялостното описание на статистическите методи, които се използват, броя пациенти и причините за включването (включително изчисления за силата на изпитването), степента на важност, както и описание на статистическата единица. Следва да се документират взетите за избягване на отклонението мерки, по-специално методите за рандомизизация. Включването на голям брой участници в изпитването не трябва да се разглежда като равностойно на правилно контролирано изпитване.

Данните за безопасността трябва да се разглеждат, като се вземат предвид ръководствата, публикувани от Европейската комисия, като особено внимание се обърне на случаите, появили се в резултат на промяната в дозировката или необходимостта от съпътстващо лечение, сериозни нежелани събития, събития, които водят до отпадане, както и смъртни случаи. Трябва да се идентифицират всички пациенти или групи пациенти с повишен риск, като особено внимание следва да се отдели на потенциално уязвимите пациенти, чийто брой може да е незначителен, например деца, бременни жени, възрастни хора с крехко здраве, хора с проявени аномалии в метаболизма или в екскрецията и т.н. Трябва да се опише значението на оценката на безопасността по отношение на възможната употреба на лекарствения продукт.

5.3.5.2. Доклади от неконтролирани клинични изпитвания, доклади, включващи анализи на данните от повече от едно изпитване, и други доклади от клинични изпитвания

Трябва да се представят тези доклади.

5.3.6. Доклади от постмаркетингово проследяване

Ако лекарственият продукт вече е получил разрешение за употреба в трети държави, при възможност се представя информация относно нежеланите реакции на съответния лекарствен продукт и лекарствените продукти, които съдържат същото активно(и) вещество(а) във връзка с използваните дози.

5.3.7. Клинични карти на пациентите и списъци с отделни пациенти

Когато се представят, съгласно съответните ръководства, публикувани от Европейската агенция по лекарствата, клиничните карти на пациентите и списъците с отделни пациенти трябва да са подредени и представени в същия ред, в който са представени в докладите от клиничните изпитвания и идентифицирани по изпитвания.

Приложение № 6.1 към чл. 7, ал. 3

Документация за заявления при извънредни обстоятелства

Когато съгласно чл. 56 ЗЛПХМ заявителят докаже, че не е в състояние да представи изчерпателни данни относно ефикасността и безопасността при нормални условия на употреба поради това, че:

1. показанията, за които е предназначена употребата на продукта, са толкова рядко срещани, че заявителят по обясними причини не може да представи пълен доказателствен материал, или

2. състоянието на научните познания към момента е такова, че не може да се представи изчерпателна информация, или

3. би било против общоприетите принципи на медицинската етика да се събира такава информация, разрешение за употреба може да се издаде под условие.

Тези условия могат да включват изпълнението на следните задължения:

1. Заявителят ще изпълнява определена програма от изпитвания в рамките на периода от време, определен от Изпълнителната агенция по лекарствата, като резултатите от тези изпитвания ще формират основата за преоценка на съотношението полза/риск;

2. Лекарственият продукт може да се отпуска само по лекарско предписание, като в определени случаи може да се употребява само под стриктен лекарски контрол, евентуално в болнично заведение, а при радиофармацевтиците - само под контрола на квалифицирано лице;

3. Листовката, както и всяка медицинска информация трябва да привличат вниманието на общопрактикуващия лекар към факта, че съществуващите данни за лекарствения продукт все още не са задоволителни в някои отношения.

Приложение № 7 към чл. 7, ал. 4

Специфични изисквания към модул 3, 4 и 5 за радиофармацевтици и прекурсори

I. Радиофармацевтици

Модул 3

1. В състава на кит, който ще бъде радиомаркиран, след като бъде доставен от производителя, за активно вещество се счита онази част от състава, която е предназначена да носи или да свърже радионуклида. Описанието на метода на производство на китове трябва да съдържа данни за производството на кита и данни за препоръчителната крайна обработка или процедура за получаване на радиоактивния лекарствен продукт. Необходимите спецификации на радионуклида, където е необходимо, се описват в съответствие с общата монография или с отделните монографии на Европейската фармакопея. Допълнително се описва всяка съставка, която е от значение за радиомаркирането, както и структурата на радиомаркираното съединение.

За радионуклидите се описват извършващите се ядрени реакции.

В генератора за активни вещества се считат както матерните, така и дъщерните радионуклиди.

2. Представят се данни за естеството на радионуклида, идентифициране на изотопа, възможните примеси, носителя, както и употребата и специфичната активност.

3. Изходните материали включват мишенните материали за облъчване.

4. Представят се съображения относно химичната/радиохимичната чистота и нейната връзка с биоразпределението.

5. Описват се радионуклидната чистота, радиохимичната чистота и специфичната активност.

6. За генератори се изискват подробни данни от изпитването на матерните и дъщерните радионуклиди. За генераторни елуати се представят данни от изпитванията на матерните радионуклиди и на другите съставки на генераторната система.

7. Изискването да се изрази съдържанието на активното(ите) вещество(а) чрез масата на активната част на молекулата важи само за китовете. По отношение на радионуклидите радиоактивността се изразява в бекерели към определена дата и при необходимост се дава времето, отнесено към часовата зона на Република България. Посочва се видът на радиацията.

8. При китове в спецификациите на крайния продукт се включват изпитвания за качествата на продукта след радиомаркиране. Включват се подходящи методи за контрол на радиохимичната и радионуклидната чистота на радиомаркираното съединение. Всеки материал, който е важен за радиомаркирането, трябва да се идентифицира и да се определи количествено.

9. Представя се информация за стабилността на радионуклидните генератори, китовете и радиомаркираните продукти. За радиофармацевтици в многодозови флакони се документира стабилността при използването им.

Модул 4

Счита се, че токсичността може да е свързана с радиационната доза. При диагностика това е последица от използването на радиофармацевтик; при терапия това е желано свойство. Следователно при оценката на безвредността и ефикасността на радиофармацевтиците се вземат предвид изискванията за лекарствени продукти и аспектите на радиационната дозиметрия. Документира се органното/тъканното излагане на облъчване. Изчислява се абсорбираната радиационна доза чрез посочена международно призната система при съответния път на въвеждане.

Модул 5

Резултатите от клинични изпитвания трябва да се представят, когато е приложимо. В противен случай се представя обосновка в прегледите на клиничните данни.

II. Радиофармацевтични прекурсори за целите на радиомаркиране

В специфичния случай на радиофармацевтичен прекурсор, предназначен единствено за целите на радиомаркирането, основната цел е да се представи информация, насочена към възможните последици от недостатъчно ефикасното радиомаркиране или дисоцииране in vivo на радиомаркирания конюгат, тоест въпроси, свързани с въздействието на свободния радионуклид върху пациента. Необходимо е да се представи и съответната информация във връзка с професионални рискове, свързани с радиационното облъчване на болничния персонал и на околната среда.

В някои случаи, където е приложимо, се представя следната информация:

Модул 3

Разпоредбите на модул 3 важат за радиофармацевтичните прекурсори, както е посочено по-горе (точки от 1 до 9), когато е приложимо.

Модул 4

По отношение на токсичността при еднократно и при многократно прилагане се представят резултатите от проведените изпитвания в съответствие с разпоредбите, отнасящи се до добрата лабораторна практика, предвидени в Директиви 87/18/ЕИО и 88/320/ЕИО, освен ако не е обосновано по друг начин.

Изпитвания за мутагенност на радионуклидите не се считат за полезни в този случай.

Представят се данни относно химичната токсичност и биоразпределение на съответния нерадиоактивен изотоп.

Модул 5

Клиничната информация, получена от клинични изпитвания с използване на самия прекурсор, не се счита за уместна в специфичния случай на радиофармацевтичен прекурсор, който е предназначен единствено за целите на радиомаркиране.

Въпреки това се представя информация, доказваща клиничната полза от радиофармацевтичния прекурсор тогава, когато същият е прикрепен към съответните носещи молекули.

Приложение № 8 към чл. 7, ал. 5

(Изм. - ДВ, бр. 33 от 2010 г., в сила от 05.04.2010 г.)

Специфични изисквания към досието на лекарствени продукти за модерна терапия

При разрешаване за употреба на лекарствени продукти за модерна терапия се следват изискванията относно формата (модули 1, 2, 3, 4 и 5), посочени в чл. 7, ал. 1, т. 1.

Прилагат се техническите изисквания за модули 3, 4 и 5 за биологичните лекарствени продукти, описани в приложения 4.1 и/или 4.2, 5 и 6. Специалните изисквания за лекарствените продукти за модерна терапия, описани в части А, Б и В на приложението, обясняват по какъв начин изискванията от приложения № 4.1 (4.2), 5 и 6 се прилагат към лекарствените продукти за модерна терапия. В допълнение там, където това е целесъобразно, и с оглед на спецификата на лекарствените продукти за модерна терапия са определени и допълнителни изисквания.

Поради специфичното естество на лекарствените продукти за модерна терапия при определяне на степента, до която в заявлението за разрешение за употреба трябва да бъдат включени данни относно качеството, клинични и неклинични данни, може да се използва подход в зависимост от риска в съответствие с научните указания относно качеството, безопасността и ефикасността на лекарствените продукти, както са приети от Комитета за лекарствени продукти за хуманна употреба и публикувани от Европейската агенция по лекарствата (ЕАЛ), както и останалите ръководства на Общността, публикувани от Комисията в различни томове на Правилника за лекарствените продукти в Европейската общност.

Анализът на риска може да обхваща целия процес на разработка. Рисковите фактори, които могат да бъдат разглеждани, включват: произход на клетките (автоложни, алогенни, ксеногенни), способност на клетките да пролиферират и/или да се диференцират и да предизвикат имунна реакция, ниво на клетъчна манипулация, замърсяване на клетките с биоактивни молекули или структурни материали, естество на лекарствените продукти за генна терапия, степен на способност за репликация на вируси или микроорганизми, използвани in vivo, ниво на интеграция на секвенции от нуклеинови киселини или гени в генома, дългосрочна функционалност, риск от онкогенност и начин на приложение или употреба. В анализа на риска под внимание могат да бъдат взети и други приложими налични неклинични и клинични данни или опит с други, свързани лекарствени продукти за модерна терапия. Всяко едно отклонение от изискванията на това приложение се обосновава научно в модул 2 от заявлението. Когато се прилага описаният по-горе анализ на риска, същият се включва и описва в модул 2. В такъв случай използваната методология, естеството на установените рискове и изводите от основания на риска подход спрямо програмата за разработване и оценка се обсъждат, като се описват всички отклонения от изискванията на приложенията към тази наредба вследствие на анализа на риска.

При разрешаване за употреба на лекарствени продукти за модерна терапия по смисъла на член 2, параграф 1, буква а) от Регламент 1394/2007 на Европейския парламент и Съвета на Европейския съюз, обн., L ОВ, бр. 324 от 10 декември 2007 г., се следват изискванията относно формата (модули 1, 2, 3, 4 и 5), посочени в тази наредба.

А. Специални изисквания към модул 3 от досието на лекарствени продукти за модерна терапия:

1. Специални изисквания за всички лекарствени продукти за модерна терапия

Представя се описание на системата за проследимост, която притежателят на разрешението за употреба възнамерява да създаде и да поддържа с цел да гарантира, че всеки продукт, както и неговите изходни материали и суровини, включително всички вещества, които се съдържат в него и влизат в контакт с клетките и тъканите, могат да бъдат проследени по време на осигуряването на материалите, производствения процес, опаковането, съхранението, транспорта и доставката до лечебното заведение, в което се използва продуктът.

Системата за проследимост трябва да е допълваща и съответстваща на изискванията на Закона за трансплантация на органи, тъкани и клетки и на Закона за кръвта, кръводаряването и кръвопреливането и подзаконовите актове по прилагането им.

2. Специални изисквания към лекарствени продукти за генна терапия (ЛПГТ):

2.1. Въведение: краен лекарствен продукт, активно вещество и изходни материали

2.1.1. Лекарствени продукти за генна терапия, съдържащи секвенция(и) на рекомбинантна нуклеинова киселина или генетично модифициран(и) микроорганизъм(зми) или вирус(и)

Крайният лекарствен продукт се състои от секвенция(и) на нуклеинова киселина или генетично модифициран(и) микроорганизъм(зми) или вирус(и), поставен в първична опаковка и предназначен за употреба. Крайният лекарствен продукт може да бъде комбиниран с медицинско изделие по чл. 2, ал. 1, т. 3 от Закона за медицинските изделия или с активно имплантируемо медицинско изделие.

Активното вещество се състои от секвенция(и) на рекомбинантна нуклеинова киселина или генетично модифициран(и) микроорганизъм(зми) или вирус(и).

2.1.2. Лекарствени продукти за генна терапия, съдържащи генетично модифицирани клетки

Крайният лекарствен продукт се състои от генетично модифицирани клетки, поставен в първична опаковка и предназначен за употреба, и може да бъде комбиниран с медицинско изделие по чл. 2, ал. 1, т. 3 от Закона за медицинските изделия или с активно имплантируемо медицинско изделие.

Активното вещество се състои от клетки, генетично модифицирани с помощта на един от продуктите, описани в част А, т. 2.1.1 от това приложение.

2.1.3. При продукти, състоящи се от вируси или вирусни вектори, изходни материали са компонентите, от които е получен вирусният вектор, т.е. основната култура за вирусния вектор или плазмидите, използвани за трансфекция на пакетажните клетки, и основната клетъчна банка за линията на пакетажните клетки.

2.1.4. При продукти, състоящи се от плазмиди, невирусни вектори и генетично модифицирани организми, различни от вируси и вирусни вектори, изходни материали са компонентите, използвани за генериране на производителната клетка, т.е. плазмидът, бактерията гостоприемник и основната клетъчна банка от рекомбинантни бактериални клетки.

2.1.5. При генетично модифицирани клетки изходни материали са компонентите, използвани за получаване на генетично модифицираните клетки, т.е. изходните материали за получаване на вектора, самият вектор и човешките или животинските клетки. Принципите на добрата производствена практика се прилагат надолу по веригата считано от системата от банки, използвана за производството на вектора.

2.2. Специални изисквания

Освен изискванията, определени в т. 3.2.S и 3.2.P от приложение № 4, се прилагат и следните изисквания:

а) Представя се информация за всички изходни материали, използвани в производството на активното вещество, включително за продуктите, необходими за генетично модифициране на човешки или животински клетки, и доколкото е приложимо, за последващо култивиране и съхраняване на генетично модифицираните клетки, като се има предвид евентуалното отсъствие на етапи на пречистване в производствения процес.

б) При продуктите, съдържащи микроорганизми или вируси, се представят данни за генетичната модификация, анализа на секвенцията, атенюирането на вирулентността, тропизма по отношение на конкретни видове тъкани и клетки, зависимостта на микроорганизма или вируса от клетъчния цикъл, патогенността и характеристиките на изходния щам.

в) Свързаните с производството онечиствания и тези, свързани с продукта, се описват в съответните раздели на досието, като по-специално се описват потенциалните вирусни замърсители с потенциал за репликация (ако вирусният вектор е разработен като такъв без възможност за репликация).

г) За плазмидите се прави количествено определяне на различните плазмидни форми за целия срок на годност на продукта.

д) За генетично модифицираните клетки се изследват характеристиките на клетките преди и след генетичната модификация, като преди и след евентуални процедури на замразяване/съхранение.

За генетично модифицирани клетки в допълнение към специалните изисквания за ЛПГТ се прилагат изискванията за лекарствени продукти за терапия със соматични клетки и за продуктите, получени чрез тъканно инженерство (вж. част А, т. 3 от това приложение).

3. Специални изисквания към лекарствени продукти за терапия със соматични клетки и към продукти, получени чрез тъканно инженерство

3.1. Въведение: краен лекарствен продукт, активно вещество и изходни материали

Крайният лекарствен продукт се състои от активното вещество, поставен в първична опаковка и предназначен за употреба и в неговата окончателна комбинация за комбинираните лекарствени продукти за модерна терапия.

Активното вещество се състои от клетките и/или тъканите, получени чрез клетъчно или тъканно инженерство.

Допълнителните вещества (например скелети, матрици, изделия, биоматериали, биомолекули и/или други компоненти), които са комбинирани с манипулирани клетки, с които те представляват неделима част, се считат за изходен материал, дори и да не са от биологичен произход.

Материалите, използвани по време на производството на активното вещество (например хранителна среда, растежни фактори), които не са предназначени да формират част от активното вещество, се считат за суровини.

3.2. Специални изисквания

Освен изискванията, определени в т. 3.2.S и 3.2.P от приложение № 4, се прилагат и следните изисквания:

3.2.1. Изходни материали

Представя се обобщена информация за даряването, осигуряването и диагностиката на човешки тъкани и клетки, използвани като изходни суровини и материали. Тази информация трябва да е в съответствие с изискванията на Закона за трансплантация на органи, тъкани и клетки. Когато като изходен материал се използват болестно променени клетки или тъкани (например ракови клетки), тяхната употреба трябва да бъде мотивирана.

Когато се оформят сборни популации от алогенни клетки, трябва да се опишат стратегиите за създаване на тези сборни популации и мерките за осигуряване на проследимост на отделните елементи на тази популация.

При валидиране на производствения процес, при характеризирането на активното вещество и на крайния продукт, при разработването на анализи, при определяне на спецификациите и при изпитванията за стабилност се обръща внимание на потенциалната вариабилност, дължаща се на човешките или животинските тъкани или клетки.

При продукти на основата на ксеногенни клетки се представя информацията за произхода на животните (географски произход, отглеждане, възраст), наличието на специални критерии за одобряването им, мерките за предотвратяване и проследяване на инфекциите в животните - източници/донори, изследването на животните за причинители на инфекциозни заболявания, в т.ч. вертикално предавани микроорганизми и вируси, както и доказателства, че предвидените за животните помещения са подходящи за целта.

При продукти на основата на клетки, получени от генетично модифицирани животни, се описват специфичните характеристики на клетките, дължащи се на генната модификация. Дава се подробно описание на метода на създаване на трансгенното животно и на неговите характеристики.

При генетична модификация на клетки се прилагат изискванията, описани в част А, т. 2 от това приложение.

Описва се и се мотивира последователността на изпитване на помощните вещества и компоненти (скелети, матрици, медицински изделия, биоматериали, биомолекули или други компоненти), които са комбинирани с клетки, получени чрез клетъчно инженерство, и които представляват неделима част от тях.

При скелети, матрици или други изделия, които попадат в обхвата на определението за медицинско изделие по чл. 2, ал. 1, т. 3 от Закона за медицинските изделия или за активно имплантируемо медицинско изделие, се представя информация, посочена в част А, т. 4 от приложението, за оценка на комбиниран лекарствен продукт за модерна терапия.

3.2.2. Производствен процес

Производственият процес се валидира с цел гарантиране на повторяемостта на партидите и на процеса, функционалната цялост на клетките по време на производството и транспортирането до момента на прилагане или използване, както и подходящия стадий на диференциация.

Когато клетките са култивират директно във/върху матрица, скелет или изделие, се представя информация за валидиране на процеса на клетъчно култивиране по отношение на клетъчния растеж, функция и интегритета на комбинацията.

3.2.3. Характеризиране и контрол

Представя се информация относно характеризиране на клетъчната популация или клетъчната смес по отношение на идентичност, чистота (наличие на примеси, микробно замърсяване), жизнеспособност, активност, кариология, туморогенност и адекватност на предвиденото показание за приложение. Необходимо е доказване на генетична стабилност.

Представя се информация относно качеството, и доколкото е възможно, количествена информация за замърсяванията, свързани с процеса и с продукта, както и за всякакви материали, които по време на производствения процес могат да доведат до появата на разпадни продукти. Допустимата степен на замърсяване трябва да бъде мотивирана.

Когато не може да бъде извършено изпитване за степента на освобождаване на активното вещество или на крайния продукт, а се осъществява само на междинните продукти и/или като изпитване по време на производството, това трябва да бъде мотивирано.

При наличие на биологично активни молекули (растежни фактори, цитокини) като съставки на лекарствен продукт, получен на основата на клетки, тяхното въздействие и взаимодействие с останалите съставки на активното вещество трябва да бъде характеризирано.

Когато 3D структура е част от предвидената функция на продукта, се представя информация относно стадия на диференциация, структурната и функционалната организация на клетките и където е приложимо, извънклетъчна матрица. Когато е необходимо, физикохимичната характеристика се допълва от неклинични изпитвания.

3.2.4. Помощни вещества

За помощните вещества, използвани в лекарствени продукти на основата на клетки или тъкани (например компоненти на транспортната среда), се прилагат изискванията за новите помощни вещества, определени в приложенията към наредбата, освен ако има данни относно взаимодействията между клетките или тъканите и помощните вещества.

3.2.5. Фармацевтично разработване

В описанието на програмата за разработване на продукта трябва да се обърне внимание на избора на материали и процеси, и по-специално на целостта на клетъчната популация в крайното формулиране.

3.2.6. Референтни материали

Описва се референтният стандарт, приложим и специфичен за активното вещество и/или крайния продукт.

4. Специални изисквания към лекарствени продукти за модерна терапия, съдържащи медицински изделия (комбинирани лекарствени продукти за модерна терапия):

4.1. Лекарствени продукти за модерна терапия, съдържащи медицински изделия в съответствие с разпоредбата на член 7 от Регламент (ЕО) № 1394/2007

Представя се описание на физическите характеристики, на действието на продукта и описание на методите за създаване на продукта.

Описва се взаимодействието и съвместимостта между гените, клетките и/или тъканите и структурните компоненти.

4.2. Комбиниран лекарствен продукт за модерна терапия

За клетъчната или тъканната част на комбинирания лекарствен продукт за модерна терапия се прилагат специалните изисквания за лекарствените продукти за терапия със соматични клетки и продукти на тъканното инженерство, описани в част А, т. 3 от това приложение, а при генетично модифицирани клетки - специалните изисквания към продуктите за генна терапия, описани в част А, т. 2 от това приложение.

Медицинското изделие по чл. 2, ал. 1, т. 3 от Закона за медицинските изделия или активното имплантируемо медицинско изделие може да е неделима част от активното вещество. Когато медицинското изделие по чл. 2, ал. 1, т. 3 от Закона за медицинските изделия или активното имплантируемо медицинско изделие е комбинирано с клетките по време на производството си или при прилагането или въвеждането на крайния продукт, клетките се считат за неделима част от крайния продукт.

Представя се информация за съответното медицинско изделие, която е необходима за оценката на комбинирания лекарствен продукт за модерна терапия. Информацията трябва да включва:

а) Информация относно избора и предвидената функция на медицинското изделие по чл. 2, ал. 1, т. 3 от Закона за медицинските изделия или на активното имплантируемо медицинско изделие и доказателства за съвместимостта на изделието с останалите съставки на лекарствения продукт.

б) Доказателства за съответствие на медицинското изделие по чл. 2, ал. 1, т. 3 от Закона за медицинските изделия със съществените изисквания съгласно Наредбата за съществените изисквания и процедурите за оценяване на съответствието със съществените изисквания на медицинските изделия по чл. 2, ал. 1, т. 3 от Закона за медицинските изделия, приета с ПМС № 186 от 2007 г. (обн., ДВ, бр. 65 от 2007 г.; изм. и доп., бр. 106 от 2008 г.) или доказателство за съответствие на активното имплантируемо медицинско изделие със съществените изисквания съгласно Наредбата за съществените изисквания и процедурите за оценяване на съответствието със съществените изисквания на активни имплантируеми медицински изделия, приета с ПМС № 185 от 2007 г. (обн., ДВ, бр. 65 от 2007 г.; изм. и доп., бр. 106 от 2008 г.)

в) Доказателства за съответствие на медицинското изделие по чл. 2, ал. 1, т. 3 от Закона за медицинските изделия или на имплантируемо медицинско изделие по чл. 2, ал. 1, т. 3 от Закона за медицинските изделия с изискванията относно спонгиформна енцефалопатия при говедата/трансмисивна спонгиформна енцефалопатия съгласно Наредбата за съществените изисквания и процедурите за оценяване на съответствието със съществените изисквания на медицинските изделия по чл. 2, ал. 1, т. 3 от Закона за медицинските изделия, когато е приложимо.

г) Резултати от оценяване на медицинското изделие по чл. 2, ал. 1, т. 3 от Закона за медицинските изделия или на активното имплантируемо медицинско изделие, когато такова се извършва, от нотифициран орган в съответствие с Наредбата за съществените изисквания и процедурите за оценяване на съответствието със съществените изисквания на медицинските изделия по чл. 2, ал. 1, т. 3 от Закона за медицинските изделия, респективно с Наредбата за съществените изисквания и процедурите за оценяване на съответствието със съществените изисквания на активни имплантируеми медицински изделия.

Нотифицираният орган, извършил оценяването, трябва да предостави при поискване от ИАЛ всякаква информация, свързана с резултатите от него. Това може да включва информация и документация, съдържащи се в съответното заявление за оценяване на съответствието, когато такива са необходими за оценяване на комбинирания лекарствен продукт за модерна терапия като цяло.

Б. Специални изисквания към модул 4 от досието на лекарствени продукти за модерна терапия

1. Специални изисквания за всички лекарствени продукти за модерна терапия

Възможно е поради уникалните и разнообразни структурни и биологични свойства на лекарствените продукти за модерна терапия изискванията на Приложение № 5 относно фармакологичното и токсикологичното изследване на лекарствените продукти невинаги да бъдат уместни. Там, където това е целесъобразно, и с оглед на спецификата на лекарствените продукти за модерна терапия са определени и допълнителни изисквания.

Мотивацията за неклинична разработка и критериите, използвани за избор на съответните видове и модели (in vitro и in vivo), се представят и обосновават в неклиничния преглед. Избраният(те) модел(и) на организми могат да включват животни, които са имунокомпрометирани, нокаутни, хуманизирани или трансгенетични. Разглежда се използването на хомоложни модели (например клетки на мишки, анализирани у мишки) и модели, имитиращи заболявания, особено при проучване на имуногенността и имунотоксичността.

Освен изискванията от приложения № 1 - 6 се представят безопасността, уместността и биосъвместимостта на всички структурни компоненти (като матрици, скелети и изделия) и на допълнителните вещества (като клетъчни продукти, биомолекули, биоматериали и химически вещества), съдържащи се в крайния продукт. Вземат се предвид техните физични, механични, химични и биологични свойства.

2. Специални изисквания към лекарствени продукти за генна терапия

С цел определяне на степента и вида на неклиничните изпитвания, необходими за определяне на уместното ниво на неклиничните данни за безопасност, трябва да се отчитат изработката и типът на лекарствения продукт за генна терапия.

2.1. Фармакология

Представят се проучвания in vivo и in vitro във връзка с предлаганото терапевтично показание, в които са използвани модели и съответните животински видове, с цел да се покаже, че секвенцията от нуклеинова киселина достига до предвидената цел (прицелен орган или прицелни клетки) и изпълнява своята функция (степен на експресия и функционална активност). Представя се продължителността на действие на секвенцията на нуклеиновата киселина и предлаганата доза за клиничните изпитвания.

Прицелна чувствителност: Когато лекарственият продукт за генна терапия е предназначен да има селективна или целево ограничена функционалност, се представят проучвания, които да потвърдят спецификата и продължителността на функционалността и действието в прицелните клетки и тъкани.

2.2. Фармакокинетика

Проучванията на биоразпределението включват анализи на персистенцията, клирънса и мобилизацията както и на риска от предаване на зародишната линия. Освен оценката на риска за околната среда се представят и анализи за отделянето на вирусите и риска от предаването им на трети страни. Когато тези анализи не са проведени, това се обосновава в заявлението въз основа на типа на съответния продукт.

2.3. Токсикология

Оценява се токсичността на крайния лекарствен продукт за генна терапия. В зависимост от вида на продукта и като се вземат предвид индивидуалните анализи на активни вещества и на помощни вещества, се оценява ефектът in vivo на продуктите, свързани със секвенцията на експресираната нуклеинова киселина, които нямат предназначение по отношение на физиологичната функция.

Проучванията за токсичност на единичната доза могат да се съчетаят с фармакологични и фармакокинетични изпитвания за безопасност.

Когато продуктът ще бъде прилаган многократно, трябва да се представят проучвания за токсичност при многократно приложение. Начинът и схемата на приложение трябва да отразяват в голяма степен планираната клинична дозировка. В случаите, когато единичната доза може да доведе до продължителна функционалност на секвенцията на нуклеинова киселина, се разглежда необходимостта от проучвания за токсичност при многократно приложение. Продължителността на проучванията може да бъде по-голяма от тази на стандартните проучвания за токсичност в зависимост от персистенцията на лекарствения продукт за генна терапия и очакваните възможни рискове. Представя се обосновка на продължителността.

Проучвания за генотоксичност: Стандартни изпитвания за генотоксичност се провеждат само ако такива са необходими за изследването на конкретен замърсител или компонент на системата за доставка.

Проучвания за канцерогенност: Не се изисква провеждането на стандартните изследвания за канцерогенност с гризачи, наблюдавани през целия им жизнен цикъл. Въпреки това в зависимост от вида на продукта туморогенният потенциал се оценява по съответните in vivo/in vitro модели.

Репродуктивна токсичност и токсичност по отношение на развитието: представят се проучвания върху фертилитета и общата репродуктивна функция. В зависимост от вида на продукта се представят проучвания по отношение на ембрио-феталната и перинатална токсичност и проучвания на предаването на зародишната линия (освен ако непровеждането на такива проучвания не е научно обосновано).

Допълнителни проучвания за токсичност:

а) Проучвания за интегритет:

За всеки лекарствен продукт за генна терапия се представят проучвания на интеграцията, освен ако отсъствието на такива проучвания не е научно оправдано, например поради това, че секвенциите на нуклеинова киселина няма да проникнат в ядрата на клетките. При лекарствените продукти за генна терапия, за които не се очаква да са способни да се интегрират, не се провеждат интеграционни проучвания, ако данните за биоразпределението сочат риск от предаване на зародишната линия.

б) Имуногенност и имунотоксичност:

Проучват се потенциалните ефекти на имуногенност и имунотоксичност.

3.1. Фармакология

Първичните фармакологични изпитвания трябва да са достатъчни за доказване на концепцията. Проучва се взаимодействието на продуктите на основата на клетки с обкръжаващата ги тъкан.

Определя се количеството продукт, необходимо за постигане на желания ефект (определяне на дозата), и в зависимост от вида на продукта честотата на приложение.

Вторични фармакологични проучвания се вземат предвид с цел оценка на потенциалните физиологични ефекти, които не са свързани с желания терапевтичен ефект на лекарствения продукт за терапия със соматични клетки, на продукта, получен чрез тъканно инженерство или на допълнителните вещества, тъй като освен представляващите интерес протеини могат да бъдат секретирани и биологично активни молекули или представляващите интерес протеини могат да имат нежелани целеви местоположения.

3.2. Фармакокинетика

Не се изискват конвенционални фармакокинетични проучвания за оценка на абсорбция, разпределение, метаболизъм и екскреция. Параметри като жизнеспособност, продължителност на живот, разпределение, растеж, диференциация и миграция на клетките трябва да се изследват. Когато това проучване не е проведено, това се обосновава в заявлението въз основа на типа на съответния продукт.

За лекарствените продукти за терапия със соматични клетки и за продукти, получени чрез тъканно инженерство, които произвеждат биологично активни молекули, трябва да се представят проучвания за разпределение, продължителност на действието и степен на експресия на тези молекули.

3.3. Токсикология

Оценява се токсичността на крайния продукт. Вземат се предвид анализ на активното вещество, помощните вещества, допълнителните вещества и евентуално свързаните с производствения процес замърсявания.

При определяне продължителността на проучванията трябва да се има предвид очакваният жизнен цикъл на лекарствения продукт, както и неговият фармакодинамичен и фармакокинетичен профил. Представя се обосновка на продължителността.

Не се изискват конвенционални проучвания за канцерогенност и генотоксичност освен по отношение на туморогенния потенциал на продукта.

Трябва да бъдат представени проучвания за възможен имуногенен и имунотоксичен ефект.

Когато продукти на основата на клетки съдържат животински клетки, трябва да се представят проучвания на специфичните проблеми, свързани с безопасността, като например вероятността от предаване на човека на ксеногенни патогени.

В. Специални изисквания към модул 5 от досието на лекарствени продукти за модерна терапия

1. Специални изисквания към всички лекарствени продукти за модерна терапия

Когато клиничното приложение на лекарствени продукти за модерна терапия изисква специална съпътстваща терапия и предполага хирургически интервенции, трябва да се анализира и опише терапевтичната процедура. Представя се информация за стандартизирането и оптимизирането на тези процедури по време на клиничното разработване на продукта.

Когато медицинските изделия, използвани по време на хирургични манипулации за прилагане, имплантиране или поставяне на лекарствен продукт за модерна терапия, могат да окажат въздействие върху безопасността и ефикасността на продукта, се представя информация за тези изделия.

Определят се специализираните експертни познания, необходими за извършване на дейностите по прилагане, имплантиране, поставяне и последващите действия. Когато е необходимо, трябва да се представи план за обучение на медицинските специалисти по процедурите по употреба, прилагане, имплантиране или поставяне на тези продукти.

Като се има предвид, че поради естеството на лекарствените продукти за модерна терапия процесът на тяхното производство може да се промени по време на клиничното разработване, може да се изискат допълнителни проучвания за доказване на съпоставимостта.

По време на клиничното разработване трябва да се направи необходимото по отношение на рисковете, възникващи от потенциални инфекциозни причинители или от използването на материал, получен от животински източници, и на мерките, предприети за тяхното намаляване.

Изборът на дозата и схемата на приложение се определят чрез проучвания за установяване на подходящата доза.

Ефикасността за предлаганите показания за приложение се подкрепя с резултати от клинични изпитвания, използващи клинично значими крайни точки за целевата употреба на продукта. При някои клинични състояния може да бъдат изискани доказателства за дългосрочна ефикасност. Представя се стратегия за оценка на дългосрочната ефикасност.

Планът за управление на риска трябва да включва стратегия за дългосрочно проследяване на безопасността и ефикасността.

При комбинираните лекарствени продукти за модерна терапия проучванията за безопасност и ефикасност се планират за комбинирания продукт като цяло и се извършват с него.

2. Специални изисквания за лекарствени продукти за генна терапия

2.1. Проучвания за фармакокинетика у човека

Проучванията на фармакокинетиката у човека трябва да съдържат:

а) Проучвания на вирусоотделянето с цел информация относно екскрецията на лекарствения продукт за генна терапия.

б) Проучвания на биоразпределението.

в) Фармакокинетични проучвания на лекарствения продукт на продуктите на гената експресия.

2.2. Проучвания на фармакодинамиката у човека

Фармакодинамичните проучвания у човека трябва да включват експресията и функцията на генната секвенция след прилагане на лекарствения продукт за генна терапия.

2.3. Проучвания за безопасност

Проучванията за безопасност трябва да включват:

а) Поява на способни на репликация вектори.

б) Поява на нови щамове.

в) Пресортиране на съществуващи геномни секвенции.

г) Неоплазмена пролиферация вследствие на инсерционна мутагенност.

3. Специални изисквания към лекарствените продукти за терапия със соматични клетки

3.1. Лекарствените продукти за терапия със соматични клетки, при които механизмът на действие е на основата на производство на дефинирани биологично активни молекули

Когато е приложимо, се представя фармакокинетичният профил на тези молекули, и по-специално разпределение, продължителност и количество на експресия.

3.2. Биоразпределение, персистенция и дългосрочна адхезия на компонентите на лекарствените продукти за терапия със соматични клетки

По време на клиничното разработване се разглеждат биоразпределението, персистенцията и дългосрочното прикрепване на компонентите на лекарствените продукти за терапия със соматични клетки.

3.3. Проучвания за безопасност.

Проучванията за безопасност трябва да включват:

а) Разпределение и адхезия след приложение.

б) Ектопично прикрепване.

в) Онкогенна трансформация и достоверност на клетъчните/тъканните линии.

4. Специални изисквания към продуктите, получени чрез тъканно инженерство

4.1. Фармакокинетични проучвания

Ако конвенционалните фармакокинетични проучвания са неподходящи за този вид лекарствени продукти, по време на клиничното разработване се разглеждат биоразпределението, персистенцията и разграждането на компонентите на получения чрез тъканно инженерство продукт.

4.2. Фармакодинамични проучвания

Проучванията на фармакодинамиката се разработват и адаптират според спецификата на получените чрез тъканно инженерство продукти. Представят се доказателства за "доказване на концепцията" и кинетиката на продукта за получаване на целевата регенерация, възстановяване или замяна. Вземат се предвид подходящите фармакодинамични маркери, свързани с целевата функция(и) и структура.

4.3. Проучвания за безопасност

Вземат се предвид изискванията, описани в част В, точка 3.3 от това приложение.

Приложение № 9 към чл. 9

Специфични изисквания към досието за разрешаване за употреба на лекарствени продукти по чл. 28, чл. 29, ал. 1 и чл. 32 ЗЛПХМ

1. За лекарствени продукти по чл. 28 ЗЛПХМ

(с изключение на биологичните лекарствени продукти - за тях вж. приложение № 10) се представят:

а) Модул 1, 2 и 3 на досието съгласно приложения № 2, 3 и 4.

б) Данни, показващи бионаличност и биоеквивалентност с референтния лекарствен продукт.

Когато активното вещество на генеричен лекарствен продукт съдържа същата терапевтично активна част като разрешен за употреба референтен лекарствен продукт, но под формата на различна сол, естер, комплекс или производно, трябва да се представят доказателства, че няма промяна във фармакокинетиката на терапевтично активната част, фармакодинамиката и/или токсичността, които биха могли да променят профила на безопасност и ефикасност. В противен случай активното вещество се разглежда като ново активно вещество.

Прегледите на неклиничните и клиничните данни и резюметата трябва да са насочени към следните елементи:

а) Основанията да се твърди, че продуктът е генеричен.

б) Кратък преглед на примесите, налични в партиди от активното вещество(а), както и тези в крайния лекарствен продукт (включително разградните продукти, които се получават по време на съхранението), заедно с оценка на безопасността на тези примеси.

в) Оценка на изпитванията за биоеквивалентност или обосновка, защо такива не са проведени, в съответствие с ръководството "Изследване за бионаличност и биоеквивалентност".

г) Актуална публикувана литература по отношение на веществото във връзка със заявлението.

д) Всяко твърдение в кратката характеристика на продукта, което не е известно или не следва от свойствата на лекарствения продукт и/или неговата терапевтична група, трябва да се обсъжда в прегледите на неклиничните/клиничните данни/резюметата и да е подкрепено с публикувана литература и/или допълнителни изпитвания.

е) В случай на различни соли, естери, етери, изомери или смеси от изомери, комплекси или производни на разрешено за употреба активно вещество, ако се твърди, че продуктът е генеричен, се представят допълнителни данни за доказване на еквивалентността на свойствата по отношение на безопасността и ефикасността.

2. За лекарствени продукти:

а) с различен път на въвеждане;

б) предназначени за прилагане в различна доза или дозировка;

в) по чл. 29, ал. 1 ЗЛПХМ,

освен данните, посочени в т. 1, се представят резултатите от подходящи токсикологични и фармакологични изпитвания и/или клинични изпитвания.

3. За лекарствени продукти по чл. 32 ЗЛПХМ се представят:

а) Модули 1 и 2 на досието съгласно приложения № 2 и 3.

б) Легализирано писмо за информирано съгласие от притежателя на разрешението за употреба на лекарствения продукт заявителят да ползва съдържанието на неговите модули 3, 4 и 5 и да има достъп до съдържащата се в тях информация през цялото време, докато продуктът, за който се отнася заявлението, е разрешен за употреба. Ако в такъв случай се ползва и основно досие на активно вещество, се представя и съответно писмо за достъп във връзка със заявлението за разрешаване за употреба на лекарствения продукт.

Приложение № 10 към чл. 10

Специфични изисквания към досието за разрешаване за употреба на подобни биологични лекарствени продукти

Доколкото информацията, която се изисква за генерични лекарствени продукти, не позволява да се докаже подобие на два биологични лекарствени продукта, трябва да се представят допълнителни данни, особено за токсикологичния и клиничния профил.

Когато след изтичане на периода на защита на данните независим заявител иска разрешение за употреба на биологичен лекарствен продукт с позоваване на референтен лекарствен продукт, за който е издадено разрешение за употреба в рамките на Европейския съюз, изискванията към досието са следните:

1) Представят се модули 1, 2 и 3 съгласно приложения № 2, 3 и 4, допълнени с данни за биоеквивалентност и бионаличност.

2) Представят се необходимите допълнителни данни. Видът и количеството на допълнителните данни (т.е. токсикологични и други неклинични и подходящи клинични данни) се определят за всеки отделен случай съгласно съответните научни ръководства.

3) Поради разнообразието на биологичните лекарствени продукти Изпълнителната агенция по лекарствата изисква определени изпитвания, предвидени в Модули 4 и 5, като се вземат предвид специфичните особености на всеки отделен лекарствен продукт.

Общите принципи, които следва да се прилагат за различните видове биологични лекарствени продукти, са публикувани в ръководствата на страницата в интернет на Европейската агенция по лекарствата. В случай, че лекарственият продукт, на който се позовава заявлението за разрешаване за употреба, има повече от едно показание, ефикасността и безопасността на лекарствения продукт, за който се твърди, че е подобен, трябва да се обосноват или ако е необходимо, да се докажат поотделно за всяко от посочените показания.

Приложение № 11 към чл. 11

Специфични изисквания към досието за разрешаване за употреба на лекарствени продукти с влизащо в състава лекарствено вещество с добре установена употреба

За лекарствени продукти с влизащи в състава активно(и) вещество(а) с добре установена употреба с призната ефикасност и приемливо ниво на безопасност се прилагат следните специфични правила:

I. Представят се модули 1, 2 и 3 съгласно приложения № 2, 3 и 4.

II. В модули 4 и 5 се представят подробни научни литературни данни по отношение на неклиничната и клиничната информация.

III. С цел да се докаже добре установената употреба се прилагат следните специфични правила:

1. Факторите, които трябва да се вземат предвид за доказване на добре установената употреба на активните вещества на лекарствените продукти, са:

а) времето, през което веществото е било употребявано;

б) количествените аспекти на употребата на веществото;

в) степента на научен интерес към употребата на веществото (отразен в публикуваната научна литература), и

г) еднозначността на научните оценки.

Следователно е възможно да са необходими различни периоди от време за доказването на добре установена употреба на различните вещества. Във всеки случай обаче периодът от време, който се изисква за доказването на добре установена употреба на вещество от състава на даден лекарствен продукт, не може да е по-малък от десет години от първата системна и документирана употреба на това вещество като лекарствен продукт в рамките на Европейската общност.

2. В документацията, представена от заявителя, трябва да са обхванати всички аспекти на оценката на безвредността и/или ефикасността, както и да е включен или да има позоваване на преглед на литературата по въпроса, като се взимат предвид изследванията, проведени преди пускането на пазара и след това, както и всичко, публикувано в научните издания по отношение на опита, под формата на епидемиологични проучвания и особено на сравнителни епидемиологични проучвания. Трябва да се представи цялата документация, включително благоприятната и неблагоприятната. Относно разпоредбите за "добре установена употреба" от особена важност е да е ясно, че "библиографската справка", в която има препратки към други доказателствени източници (изследвания, проведени след пускане на даден лекарствен продукт на пазара, епидемиологични проучвания и др.), а не само данните, свързани с изпитванията, може да служи като валидно доказателство за безвредността и ефикасността на даден продукт, ако заявителят по задоволителен начин обясни и обоснове използването на тези източници на информация.

3. Особено внимание трябва да се обърне на всякаква липсваща информация, като трябва да се обоснове защо доказването на приемливо ниво на безвредност и/или ефикасност може да бъде потвърдено въпреки липсата на някои изпитвания.

4. В прегледите на неклиничните и/или клиничните данни трябва да се обясни значението на всякакви представени данни по отношение на продукт, който се различава от продукта, предвиден за пускане на пазара. Трябва да бъде направена преценка дали проученият продукт може да се счита за подобен на продукта, за който е подадено заявление за разрешаване за употреба, въпреки съществуващите разлики.

5. От особено значение е опитът, придобит след пускане на пазара на други продукти, съдържащи същите вещества, поради което заявителите следва да наблегнат особено върху този въпрос.

Приложение № 12 към чл. 17, ал. 2

Документация за промени тип IА и тип IБ

Промени тип IA и IБ трябва да отговарят на следните условия:

Заглавията на промените трябва да са номерирани и подкатегориите да са обозначени с букви и номера с по-малък шрифт. Необходимите условия, които трябва да бъдат спазени при процедура на промяна тип IA или IБ, както и документацията, която трябва да бъде представена, са посочени за всяка подкатегория и изброени под всяка промяна.

За да се обхванат всички други промени и всички следващи една от друга или паралелни промени, които могат да бъдат свързани с промяната, за която се кандидатства, е необходимо едновременно да се представят заявления за тези промени, като се опише точно връзката между тях.

НАИМЕНОВАНИЕ НА ПРОМЯНАТА/УСЛОВИЯ/ДОКУМЕНТАЦИЯ

1. Промяна в името и/или	Усло-	Доку-	Тип
адреса на притежателя	вия	мен-	про-
на разрешението за употреба		тация	мяна
	1	1	IA

Условия:

1. Притежателят на разрешението за употреба трябва да остане същото юридическо лице.

Документация:

1. Официален документ от съответен компетентен орган, в който са посочени новото име или новият адрес.

2. Промяна в името на лекар-	Усло-	Доку-	Тип
ствения продукт	вия	мен-	про-
		тация	мяна
	1	1	IБ

Условия:

1. Трябва да няма объркване с имената на други съществуващи лекарствени продукти или с международното непатентно име (INN).

3. Промяна в името на актив-	Усло-	Доку-	Тип
ното вещество	вия	мен-	про-
		тация	мяна
	1	1	IA

Условия:

1. Активното вещество трябва да остане същото.

Документация:

1. Доказателства за приемане от Световната здравна организация или копие от списъка с INN. За растителни лекарствени продукти-декларация, че името е в съответствие с ръководствата относно качеството на растителни лекарствени продукти на Европейската агенция по лекарствата.

4. Промяна в името и/или	Усло-	Доку-	Тип
адреса на производител на	вия	мен-	про-
активното вещество, когато		тация	мяна
няма издаден сертификат за
съответствие на Европейска-
та фармакопея
	1	1,2	IA

Условия:

1. Мястото на производство трябва да остане същото.

Документация:

1. Официален документ от съответен компетентен орган, в който са посочени новото име или новият адрес.

2. Заменената/ите страница/и от раздел 3.2.S на модул 3.

5. Промяна в името и/или	Усло-	Доку-	Тип
адреса на производител на	вия	мен-	про-
крайния продукт		тация	мяна
	1	1,2	IA

Условия:

1. Мястото на производство трябва да остане същото.

Документация:

1. Копие от промененото разрешение за производство, ако е налично, или официален документ от съответния компетентен орган, в който са посочени новото име или новият адрес.

2. Заменената/ите страница/и от раздел 3.2.P.3 на модул 3.

6. Промяна в АТС кода	Усло-	Доку-	Тип
	вия	мен-	про-
		тация	мяна
	1	1	IA

Условия:

1. Промяна след приемане или допълване на АТС код от Световната здравна организация.

Документация:

1. Доказателство за приемане от Световната здравна организация или копие от списъка с ATC кодовете.

7. Замяна или добавяне на	Усло-	Доку-	Тип
място за производство на	вия	мен-	про-
част или на целия произ-		тация	мяна
водствен процес на
крайния продукт
а) Място за опаковане
във вторична опаковка
на всички видове ле-
карствени форми	1, 2	1, 2, 5	IA
б) Място за опаковане
в първична опаковка
1. Твърди лекарствени
форми, напр. таблетки
и капсули	1, 2, 3, 5	1, 2, 5	IА
2. Полутвърди или теч-
ни лекарствени форми	1, 2, 3, 5	1, 2, 5	IБ
3. Течни лекарствени
форми (суспензии,	1, 2, 3,	1, 2,	IБ
емулсии)	4, 5	4, 5
в) Всички други произ-
водствени операции, с	1, 2,	1, 3, 4,	IБ
изключение освобожда-	4, 5	5, 6, 7,
ването на партиди		8,9

Условия:

1. Задоволителни резултати от инспекции, проведени през последните три години от инспектората на една от държавите в Европейското икономическо пространство или от страна, която има действащо споразумение за взаимно признаване на добрата производствена практика (ДПП) с Европейския съюз.

2. Място със съответно разрешение (да произвежда дадена лекарствена форма или продукт).

3. Съответният продукт не е стерилен продукт.

4. Има схема за валидиране или на новото място е било проведено успешно валидиране на производството съгласно съществуващия протокол с най-малко три производствени партиди.

5. Съответният продукт не е биологичен лекарствен продукт.

Документация:

1. Доказателство, че предлаганото място има съответното разрешение за производство на дадената лекарствена форма или продукт:

o За място на производство на територията на Европейското икономическо пространство: копие от актуалното разрешение за производство;

o За място на производство извън територията на Европейското икономическо пространство, където има действащо споразумение за взаимно признаване на ДПП между засегнатата страна и Европейския съюз: копие от актуалното разрешение за производство, валиден сертификат за ДПП или равностоен документ, издаден от съответния компетентен орган;

o За място на производство извън територията на Европейското икономическо пространство, където няма действащо споразумение за взаимно признаване: становище за ДПП или равностоен документ, издаден от Изпълнителната агенция по лекарствата или от инспекторат на една от държавите в Европейското икономическо пространство. За български производители се изисква разрешение за производство, издадено от Изпълнителната агенция по лекарствата.

2. Дата на последната задоволителна инспекция на оборудването за опаковане, проведена през последните три години от Изпълнителната агенция по лекарствата или от инспекторат на една от държавите членки, в която е в сила взаимно признаване на ДПП с Европейския съюз.

3. Дата и обхват (посочва се, ако е специфичен за продукта, ако може да бъде отнесен към специфична лекарствена форма и т.н.) на последната задоволителна инспекция, проведена през последните три години от Изпълнителната агенция по лекарствата, от инспекторат на една от държавите членки или от държава, където е в сила взаимно признаване на ДПП с Европейския съюз.

4. Трябва да бъдат представени номерата на партидите (і 3), използвани при валидирането, или протокол (схема) от валидирането.

5. Заявлението за промяна трябва ясно да описва "настоящите" и "предлаганите" производители на крайния продукт съгласно изискванията в заявлението.

6. Копие от утвърдените спецификации при освобождаване и за срока на годност.

7. Резултати от анализ на една производствена и две пилотни партиди, наподобяващи производствения процес (или две производствени партиди), и сравнителни данни от последните три партиди от предишното място; данните от следващите две производствени партиди трябва да са налични при поискване или да бъдат предоставени, ако не съответстват на спецификациите (с предложения за конкретни мерки).

8. За полутвърди или течни състави, в които активното вещество е в неразтворена форма, трябва да се представят данни от валидирането, включващо микроскопско представяне на разпределението по размер на частиците и тяхната морфология.

9. Ако новото място за производство е в Европейското икономическо пространство и активното вещество се използва като изходен материал - декларация от квалифицираното лице, отговорно за освобождаване на партиди на новото място за производство, че активното вещество е произведено в съответствие с подробните ръководства за добра производствена практика на активни вещества, приети в Европейския съюз.

Препоръчва се в случай на промяна или на ново място за производство в страна извън територията на Европейското икономическо пространство, която няма действащо споразумение с Европейския съюз за взаимно признаване на ДПП, притежателите на разрешения за употреба да се консултират с Изпълнителната агенция по лекарствата, преди да подадат уведомлението за промяна; те трябва да представят информация за всички предишни инспекции от компетентен орган на държави в Европейското икономическо пространство, проведени през последните 2 - 3 години, и/или за всички планирани от Европейското икономическо пространство инспекции, включително датите за инспекциите, инспектираната категория продукти, надзираващия орган и друга приложима информация. Това ще подпомогне, ако е необходимо, организирането на инспекция относно ДПП от инспектората на една от държавите членки.

8. Промяна в начина на осво-	Усло-	Доку-	Тип
бождаване на партиди и в из-	вия	мен-	про-
питванията за контрол на		тация	мяна
качеството на крайния
продукт
а) Замяна или добавяне на
място, където се извършва
контрол/изпитвания на
партиди	2,3,4	1,2	IA
б) Замяна или добавяне на
производител, отговорен
за освобождаване на
партиди
1. Без провеждане на	1, 2	1, 2,
контрол/изпитване		3, 4	IA
2. Чрез провеждане на	1, 2,	1, 2,
контрол/изпитване	3, 4	3, 4	IA

Условия:

1. Производителят, отговорен за освобождаване на партиди, трябва да бъде с установено местонахождение в Европейското икономическо пространство или в Република България.

2. Мястото е със съответно разрешение.

3. Продуктът не е биологичен лекарствен продукт.

4. Прехвърлянето на метода от старото на новото място или в новата изпитвателна лаборатория е било завършено успешно.

Документация:

1. За място на производство на територията на Европейското икономическо пространство или в Република България: копие от актуално разрешение за производство или официална акредитация като изпитваща лаборатория или равностоен документ.

За място на производство извън Европейското икономическо пространство, където има действащо споразумение за взаимно признаване на ДПП между засегнатата страна и Европейския съюз: копие от актуално разрешение за производство, валиден сертификат за ДПП или официална акредитация като изпитваща лаборатория или равностоен документ, издаден от съответния компетентен орган.

2. Заявлението за промяна трябва ясно да описва "настоящите" и "предлаганите" производители на крайния продукт съгласно изискванията в заявлението.

3. Декларация от квалифицираното лице, отговорно за издаване на сертификатите за освобождаване на партиди, че производителят(ите) на съответното активно вещество работи в съответствие с подробните ръководства за ДПП на активни вещества.

9. Отпадане на място за произ-	Усло-	Доку-	Тип
водство (за активно вещество,	вия	мен-	про-
междинен или краен продукт,		тация	мяна
място за опаковане, произво-
дител, отговорен за освобож-
даване на партиди, място за из-
вършване на контрол на партиди)
	няма	1	IA

Условия:

Няма

Документация:

1. Заявлението за промяна трябва ясно да описва "настоящия" и "предлагания" производител съгласно изискванията в заявлението.

10. Малка промяна в производ-	Усло-	Доку-	Тип
ствения процес на активното	вия	мен-	про-
вещество		тация	мяна
	1, 2, 3	1, 2, 3	IБ

Условия:

1. Няма промяна в качествения и количествения профил на примесите или във физикохимичните свойства.

Активното вещество не е биологично вещество.

2. Начинът на синтез остава същият, т.е. междинните продукти остават същите. При растителни лекарствени продукти географският източник, производството на растителните вещества и начинът на производство остават същите.

Документация:

1. Съответните преработени части от раздел 3.2.S на модул 3 на одобреното досие на активното вещество (ако е приложимо), включително директно сравнение на настоящия процес и на новия процес.

2. Резултати от анализ (в сравнителен табличен вид) на най-малко две партиди (най-малко пилотни), произведени в съответствие с досега одобрения и предлагания процес.

3. Копие на одобрените спецификации на активното вещество.

11. Промяна в големина на пар-Усло-Доку-Тип

11. Промяна в големина на пар-	Усло-	Доку-	Тип
тида на активно вещество или	вия	мен-	про-
междинен продукт		тация	мяна
а) До десетократно нараства-
не в сравнение с първоначал-
ната големина на партидата,
одобрена при получаване на	1, 2,
разрешението за употреба	3, 4	1,2	IA
б) Намаляване големината	1, 2, 3,
на партидата	4, 5	1, 2	IA
в) Над десетократно увелича-
ване в сравнение с първона-
чалната големина на парти-
дата, одобрена при получава-
не на разрешението за	1, 2,	1, 3,
употреба	3, 4	4	IБ

Условия:

1. Всички промени на методите за производство са само необходимите за увеличаване големината на партидата, напр. използване на различно по размери оборудване.

2. Трябва да има резултати от изпитванията съгласно спецификациите на най-малко две партиди с предлаганата големина.

3. Активното вещество не е биологично вещество.

4. Промяната не влияе върху възпроизводимостта на процеса.

5. Промяната не е вследствие на неочаквани обстоятелства, възникнали при производството, или поради проблеми, свързани със стабилността.

Документация:

1. Съответният преработен раздел 3.2.S на модул 3.

2. Номера на изпитваните партиди с предлаганата големина.

3. Резултати от анализ (в сравнителен табличен вид) на най-малко по една производствена партида, произведени с досегашната и предлаганата големина. Резултатите от изпитванията на следващите две пълни производствени партиди трябва да бъдат на разположение при поискване и да бъде съобщено от притежателя на разрешението за употреба, ако не съответстват на спецификацията (с конкретно предложение за действие).

4. Копие на одобрените спецификации на активното вещество (и на междинните продукти, ако е приложимо).

12. Промяна в спецификацията	Усло-	Доку-	Тип
на активно вещество или на	вия	мен-	про-
изходен материал/междинен		тация	мяна
продукт/реактив, използвани
при производствения процес
на активното вещество
а) Стесняване на границите	1, 2, 3	1, 2	IA
в спецификацията	2, 3	1, 2	IБ
б) Добавяне на нов показа-
тел за изпитване в специ-
фикация на:
1. активно вещество	2, 4, 5	1, 2, 3,	IБ
		4, 5, 6
2. изходен материал/меж-
динен продукт/реактив, из-
ползвани при производст-
вения процес на активното		1, 2,
вещество	2, 4	3, 4	IБ

Условия:

1. Промяната не е вследствие на задължение от предишни оценявания да се преразгледат границите в спецификацията (напр. направено по време на процедура за разрешаване за употреба или за промяна тип II).

2. Промяната не е вследствие на неочаквани обстоятелства, възникнали при производството.

3. Всяка промяна трябва да е в интервала на настоящите одобрени граници.

4. При новия метод на изпитване не се използва нова нестандартна техника или стандартна техника по нов начин.

5. Активното вещество не е биологично вещество.

Документация:

1. Съответният преработен раздел 3.2.S на модул 3.

2. Сравнителна таблица на настоящите и предлаганите спецификации.

3. Подробно описание на всеки нов аналитичен метод и данни от валидирането му.

4. Резултати от изпитвания на две производствени партиди на съответното вещество по всички показатели, включени в новата спецификация.

5. Когато е необходимо, сравняване на данните от профила на разтваряне на крайния продукт от най-малко една пилотна партида, съдържаща активното вещество, в съответствие с настоящата и предлаганата спецификация. За растителни лекарствени продукти могат да бъдат достатъчни сравнителни данни от изпитването за разпадаемост.

6. Обосновка да не бъдат приложени резултатите от ново изпитване за биоеквивалентност в съответствие с актуалното "Ръководство за изследване на бионаличност и биоеквивалентност" на Европейската агенция по лекарствата, ако е необходимо.

13. Промяна в методика за из-	Усло-	Доку-	Тип
питване на активно вещество	вия	мен-	про-
или на изходен материал/меж-		тация	мяна
динен продукт/реактив, използ-
вани при производствения про-
цес на активното вещество
а) Малки промени в одобрена	1, 2,
методика за изпитване	3, 5	1	IA
б) Други промени в методика
за изпитване, включително за-
мяна или добавяне на друга	2, 3,
методика за изпитване	4, 5	1, 2	IБ

Условия:

1. Методът за анализ трябва да остане същият (напр. промяна в дължината или температурата на колоната, но не различен тип колона или метод); не се откриват нови примеси.

2. Проведени са били подходящи изпитвания за (ре)валидиране съгласно съответните ръководства.

3. Резултатите от валидирането на метода показват, че новата методика за изпитване е най-малко равностойна на предишната.

4. При новия метод на изпитване не се използва нова нестандартна техника или стандартна техника по нов начин.

5. Активното вещество, изходният материал, междинният продукт или реактив не е биологично вещество.

Документация:

1. Съответните преработени части на раздел 3.2.S на модул 3, съдържащи описание на аналитичната методика, обобщение на данните от валидирането, преработена спецификация за примеси (ако е приложимо), съответно преработени раздели 3.2.S.7 и 3.2.Р.8 на модул 3 (ако е приложимо)

2. Сравнителни резултати от валидиране, доказващи, че настоящото и предлаганото изпитване са еквивалентни.

14. Промяна в производителя на	Усло-	Доку-	Тип
активно вещество или на изхо-	вия	мен-	про-
ден материал/междинен про-		тация	мяна
дукт/реактив, използвани при
производствения процес на актив-
ното вещество, когато няма сер-
тификат за съответствие на
Европейската фармакопея
а) Промяна в мястото на произ-
водство на вече одобрен произ-	1, 2,	1, 2, 3,
водител (замяна или добавяне)	4	4, 5, 6	IБ
б) Нов производител (замяна	1, 2,	1, 2, 3,
или добавяне)	3, 4	4, 5, 6	IБ

Условия:

1. Спецификациите (включително контролът по време на производство, методите за анализ на всички материали), методът на приготвяне (включително големината на партидата) и подробният път на синтез са еднакви с вече одобрените.

2. Когато в процеса се използват материали от човешки и животински произход, производителят не трябва да използва нов доставчик, от когото се изисква оценка за вирусна безопасност или доказателства за съответствие с актуалното "Ръководство относно Свеждане до минимум на риска от пренасяне на причинители на животински спонгиформни енцефалопатии чрез лекарствени продукти за хуманната и ветеринарната медицина" на Европейската агенция по лекарствата.

3. Настоящият или новият производител не използва досие на активното вещество (ASMF/DMF).

4. Промяната не се отнася за лекарствен продукт, съдържащ биологично активно вещество.

Документация:

1. Преработената/ите страница/и на раздел 3.2.S.2 и 3.2.S.7 на модул 3 (ако е приложимо).

2. Декларация от притежателя на разрешението за употреба, че схемата на синтез (или в случай на растителни лекарствени продукти, където е приложимо - методът на приготвяне, географският източник, производството на растителното вещество и схемата на производство), процедурите по контрола на качеството и спецификациите на активното вещество и на изходните материали/реагенти/междинни продукти в производствения процес на активното вещество (ако е приложимо) са същите като вече одобрените.

3. TSE сертификат за съответствие на Европейската фармакопея за всеки нов източник на материал или където е приложимо - документирано доказателство, че специфичният източник на TSE рисковия материал е бил предварително оценен от компетентен орган и резултатът показва съответствие с актуалното "Ръководство относно Свеждане до минимум на риска от пренасяне на причинители на животински спонгиформни енцефалопатии чрез лекарствени продукти за хуманната и ветеринарната медицина" на Европейската агенция по лекарствата. Информацията трябва да съдържа: име на производителя, биологичния вид и тъканите, от които се произвежда материалът, от коя страна произхожда животинският източник, неговата употреба и има ли разрешение за употреба в други страни.

4. Резултати от анализ (в сравнителен табличен вид) на най-малко две партиди (най-малко пилотни) на активното вещество от настоящите и предлаганите производители/места на производство.

6. Декларация от квалифицираното лице на всеки от притежателите на разрешение за производство (изброени в заявлението), които използват активното вещество като изходен материал, както и декларация от квалифицираното лице на всеки от притежателите на разрешение за производство (изброени в заявлението), отговорно за освобождаване на партидите. В декларациите се заявява, че съответните производители, посочени в заявлението, работят в съответствие с подробните ръководства за ДПП на активни вещества.

15. Предоставяне на нов или	Усло-	Доку-	Тип
подновен сертификат за съот-	вия	мен-	про-
ветствие на Европейската фар-		тация	мяна
макопея за активно вещество
или за изходен материал/меж-
динен продукт/реактив, използ-
вани при производствения про-
цес на активното вещество
а) От вече одобрен		1, 2,
производител	1, 2, 4	3, 4	IA
б) От нов производител
(замяна или добавяне)
1. стерилно вещество	1, 2,	1, 2,
	3, 4	3, 4, 5	IБ
2. други вещества	1, 2,	1, 2,
	3, 4	3, 4, 5	IA

Условия:

1. Спецификациите при освобождаване и за срока на годност на крайния продукт остават същите.

2. Не са променени допълнителните спецификации (към Европейската фармакопея) за примеси или за изисквания към веществото, специфични за продукта (напр. профил на размерите на частиците, полиморфна форма), ако са приложими.

3. Активното вещество ще бъде изпитвано непосредствено преди употреба, ако в сертификата за съответствие на Европейската фармакопея не е посочен период за повторно изпитване или не са предоставени данни за потвърждаване на периода.

4. При производствения процес на активното вещество, изходния материал/реактив/междинен продукт не се използват материали от човешки или животински произход, за които се изисква оценка на данните от изпитванията за вирусна безопасност.

Документация:

1. Копие от актуалния (осъвременен) сертификат за съответствие с Европейската фармакопея.

2. Преработена/и страница/и в раздел 3.2.S.2.1 и 3.2.S.7 на модул 3, ако е приложимо.

3. Където е приложимо, документ с информация за всеки материал, попадащ в обсега на актуалното "Ръководство относно Свеждане до минимум на риска от пренасяне на причинители на животински спонгиформни енцефалопатии чрез лекарствени продукти за хуманната и ветеринарната медицина" на Европейската агенция по лекарствата, включително тези, които се използват при производството на активното вещество. Информацията трябва да съдържа: име на производителя, биологичния вид и тъканите, от които се произвежда материалът, от коя страна произхожда животинският източник и неговата употреба.

4. Заявлението за промяна трябва ясно да описва "настоящите" и "предлаганите" производители на крайния продукт съгласно изискванията в заявлението.

5. Декларация от квалифицираното лице на всеки от притежателите на разрешение за производство (изброени в заявлението), които използват активното вещество като изходен материал, както и декларация от квалифицираното лице на всеки от притежателите на разрешение за производство (изброени в заявлението), отговорно за освобождаване на партидите. В декларациите се заявява, че съответните производители, посочени в заявлението, работят в съответствие с подробните ръководства за ДПП на активни вещества.

Забележка. Препратката към непроменените спецификации за примеси в условие № 2, ако е приложимо, трябва да се отнесе към новите допълнителни примеси. В промяна 10, отнасяща се за малки промени в процеса на производство на активното вещество, условие № 1 приема, че няма изменение в качествения и количествения профил на примесите или във физикохимичните свойства. В промяна 12, отнасяща се до изменение в спецификацията на активното вещество, се допуска стесняване на границите в спецификацията или добавяне на нови показатели за изпитване. Едно от условията тези промени да бъдат определени като тип I е, че промяната не е в резултат от неочаквани обстоятелства, възникнали при производството. Условията на тези промени трябва да бъдат взети предвид при изпълнение на условията на промяна 15.

16. Предоставяне на нов или	Усло-	Доку-	Тип
подновен TSE сертификат за	вия	мен-	про-
съответствие на Европейската		тация	мяна
фармакопея за активно ве-
щество или за изходен мате-
риал/междинен продукт/реак-
тив, използвани в производстве-
ния процес на активното вещест-
во при одобрен производител
и одобрен производствен процес
	няма	1,2,3	IA

Условия:

Няма

Документация:

1. Копие от актуалния (осъвременен) ТSE сертификат за съответствие с Европейската фармакопея.

2. Преработена/и страница/и на раздел 3.2.S на модул 3.

3. Документ с информация за всеки материал, попадащ в обсега на актуалното "Ръководство относно Свеждане до минимум на риска от пренасяне на причинители на животински спонгиформни енцефалопатии чрез лекарствени продукти за хуманната и ветеринарната медицина" на Европейската агенция по лекарствата, включително тези, които се използват при производството на активното вещество. Информацията трябва да съдържа: име на производителя, биологичния вид и тъканите, от които се произвежда материалът, от коя страна произхожда животинският източник и неговата употреба.

17. Промяна във:	Усло-	Доку-	Тип
	вия	мен-	про-
		тация	мяна
а) периода за повторно изпит-
ване на активното вещество	1, 2, 3	1, 2	IБ
б) условията за съхранение на
активното вещество	1,2	1, 2	IБ

Условия:

1. Изследванията за стабилност са били проведени съгласно настоящия одобрен протокол. Изследванията трябва да покажат, че веществото все още отговаря на изискванията на съответната съгласувана спецификация.

2. Промяната не е вследствие на неочаквани обстоятелства, възникнали при производството, или поради проблеми, свързани със стабилността.

3. Активното вещество не е биологично вещество.

Документация:

1. Съответните преработени части на раздел 3.2.S.7 на модул 3 трябва да съдържат резултати от подходящи изпитвания за стабилност в реално време; те трябва да са проведени в съответствие с ръководството за изпитвания за стабилност на най-малко две (три за биологични лекарствени продукти) пилотни или производствени партиди на активното вещество в разрешения опаковъчен материал и да обхващат предлагания срок на повторно изпитване или предлаганите условия на съхранение.

2. Копие на одобрената спецификация на активното вещество.

18. Замяна на помощно ве-	Усло-	Доку-	Тип
щество с подобно помощно	вия	мен-	про-
вещество		тация	мяна
	1, 2, 3,	1, 2, 3,
	4, 5	4, 5, 6, 7	IБ

Условия:

1. Същите функционални характеристики на помощното вещество.

2. Профилът на разтваряне (dissolution) от новия продукт, определен на най-малко две пилотни партиди, е сравним с този на стария продукт (няма значими различия по отношение на сравнимостта съгласно "Ръководството за изследване на бионаличност и биоеквивалентност" на Европейската агенция по лекарствата). При растителни лекарствени продукти, където изпитването за разтваряне може да е неприложимо, времето за разпадаемост на новия продукт трябва да е сравнимо с това на стария продукт.

3. За новото помощно вещество не са използвани материали от човешки или животински произход, за които се изискват данни за вирусна безопасност.

4. Не се отнася за лекарствени продукти, съдържащи биологично активно вещество.

5. Започнали са изпитвания за стабилност съгласно съответните ръководства на най-малко две пилотни или производствени партиди, заявителят разполага със задоволителни данни за стабилност за най-малко три месеца и има уверение, че тези изпитвания ще бъдат завършени. Данните ще бъдат незабавно предоставени на регулаторните органи, ако не отговарят на границите в спецификациите или е възможно да не отговорят в края на одобрения срок на годност (с конкретно предложение за действие).

Документация:

1. Преработени страници на раздели 3.2.P.1, 3.2.P.2, 3.2.P.3, 3.2.P.4, 3.2.S.7, 3.2.Р.5.1 и 3.2.Р.8 на модул 3.

2. Обосновка на промяната/избора на помощните съставки чрез необходимо фармацевтично разработване (съдържаща данни за стабилност и антимикробен консервант, ако е приложимо).

3. За твърди лекарствени форми - сравнителни данни от профила на разтваряне (dissolution) на най-малко по две пилотни партиди на крайния продукт с новия и стария състав. За растителни лекарствени продукти могат да бъдат приемливи сравнителни данни от изпитване за разпадаемост.

4. Обосновка да не бъдат представени нови резултати от изпитване за биоеквивалентност в съответствие с "Ръководството за изследване на бионаличност и биоеквивалентност" на Европейската агенция по лекарствата.

5. TSE сертификат за съответствие с Европейската фармакопея за всяка нова съставка, получена от животно, възприемчиво на TSE риск, или където е приложимо - документирано доказателство, че специфичният източник на TSE рисковия материал е бил предварително оценен от компетентен орган и резултатът показва съответствие с актуалното "Ръководство относно Свеждане до минимум на риска от пренасяне на причинители на животински спонгиформни енцефалопатии чрез лекарствени продукти за хуманната и ветеринарната медицина" на Европейската агенция по лекарствата. Информацията трябва да съдържа: име на производителя, биологичния вид и тъканите, от които се произвежда материалът, от коя страна произхожда животинският източник, неговата употреба и доказателства за предишно разрешаване за употреба в други държави.

6. Данни, доказващи, че новото помощно вещество нe пречи за провеждане на методика за изпитване, включена в спецификацията на крайния продукт (ако е необходимо).

7. Номерата на партидите, използвани при изпитването за стабилност, трябва да бъдат посочени.

19. Промяна в спецификация	Усло-	Доку-	Тип
на помощно вещество	вия	мен-	про-
		тация	мяна
а) стесняване на границите
в спецификацията	1, 2, 3	1,2	IA
	2, 3	1, 2	IБ
б) добавяне на нов показател
за изпитване в специфика-		1, 2, 3,
цията	2, 4, 5	4, 5, 6	IБ

Условия:

1. Промяната не е вследствие на задължение от предишни оценявания (напр. направени по време на процедурите за разрешаване за употреба или за промяна тип II).

2. Промяната не трябва да е вследствие на неочаквани обстоятелства, възникнали при производството.

3. Всяка промяна трябва да е в интервала на актуално одобрените граници.

4. При новия метод на изпитване не се използва нова нестандартна техника или стандартна техника по нов начин.

5. Промяната не се отнася за адюванти на ваксини или за биологично помощно вещество.

Документация:

1. Съответният преработен раздел 3.2.Р.4 на модул 3.

2. Сравнителна таблица на настоящите и предлаганите спецификации.

3. Подробно описание на всеки нов аналитичен метод и обобщение на резултатите от валидирането.

4. Резултати от анализ на две производствени партиди по всички показатели на новата спецификация.

5. Където е необходимо, сравнителни данни от профила на разтваряне на най-малко една пилотна партида на крайния продукт, съдържаща помощното вещество, в съответствие с настоящата и предлаганата спецификация. За растителни лекарствени продукти могат да бъдат достатъчни сравнителни данни от изпитване за разпадаемост.

6. Обосновка да не бъдат представени нови резултати от изпитване за биоеквивалентност в съответствие с "Ръководство за изследване на бионаличност и биоеквивалентност" на Европейската агенция по лекарствата, ако е приложимо.

20. Промяна в методика за	Усло-	Доку-	Тип
изпитване на помощно	вия	мен-	про-
вещество:		тация	мяна
а) малки промени в одобре-
на методика за изпитване	1, 2, 3, 5	1	IA
б) малки промени в одобре-
на методика за изпитване
при биологично помощно
вещество	1, 2, 3	1,2	IБ
в) други промени в методи-
ка за изпитване, включи-
телно замяна на одобрена
с нова методика за
изпитване	2, 3, 4, 5	1, 2	IБ

Условия:

1. Методът за анализ трябва да остане същият (напр. промяна в дължината или температурата на колоната, но не различен метод или тип колона); не се откриват нови примеси.

2. Проведени са били подходящи изпитвания за (ре)валидиране съгласно съответните ръководства.

3. Резултатите от валидирането на метода показват, че новата методика за изпитване е поне еквивалентна на предишната.

4. При новия метод на изпитване не се използва нова нестандартна техника или стандартна техника по нов начин.

5. Веществото не е биологично помощно вещество.

Документация:

1. Съответните преработени раздели 3.2.Р.4 на модул 3, които съдържат описание на аналитичния метод, обобщение на резултатите от валидирането, променени спецификации на примеси (ако е приложимо); съответните преработени части на раздел 3.2.Р.8 на модул 3, ако е приложимо.

2. Сравнителни резултати от валидиране, показващи, че настоящото и предлаганото изпитване са равностойни.

21. Предоставяне на нов или	Усло-	Доку-	Тип
подновен сертификат за съот-	вия	мен-	про-
ветствие на Европейската		тация	мяна
фармакопея за помощно
вещество
а) от вече одобрен
производител	1, 2, 3	1, 2, 3	IA
б) от нов производител
(замяна или добавяне)
1. Стерилно вещество	1, 2, 3	1, 2, 3	IБ
2. Други вещества	1, 2, 3	1, 2, 3	IA

Условия:

1. Спецификациите при освобождаване и в края на срока на годност на крайния продукт остават същите.

2. Не са променени допълнителните спецификации (към Европейската фармакопея) за специфични изисквания към продукта (напр. профили на размерите на частиците, полиморфна форма), ако са приложими.

3. При производствения процес на помощното вещество не се използват материали от човешки или животински произход, за които се изискват данни за оценка на вирусната безопасност.

Документация:

1. Копие от актуалния (осъвременен) сертификат за съответствие с Европейската фармакопея.

2. Преработената/ите страница/и от раздел 3.2.Р.4 на модул 3.

3. Където е приложимо, документ с информация за всеки материал, попадащ в обсега на актуалното "Ръководство относно Свеждане до минимум на риска от пренасяне на причинители на животински спонгиформни енцефалопатии чрез лекарствени продукти за хуманната и ветеринарната медицина" на Европейската агенция по лекарствата, включително тези, които се използват при производството на помощното вещество. Информацията трябва да съдържа: име на производителя, биологичния вид и тъканите, от които се произвежда материалът, от коя страна произхожда животинският източник и неговата употреба.

22. Предоставяне на нов или под-	Усло-	Доку-	Тип
новен TSE сертификат за съответ-	вия	мен-	про-
ствие на Европейската фармако-		тация	мяна
пея за помощно вещество от вече
одобрен производител или от нов
производител (замяна или
добавяне)
	няма	1, 2, 3	IA

Условия:

Няма

Документация:

1. Копие от актуалния (осъвременен) TSE сертификат за съответствие с Европейската фармакопея.

2. Преработената/ите страница/и на раздели 3.2.Р.4 и 3.2.А.3 на модул 3.

3. Документ с информация за всеки материал, попадащ в обсега на актуалното "Ръководство относно Свеждане до минимум на риска от пренасяне на причинители на животински спонгиформни енцефалопатии чрез лекарствени продукти за хуманната и ветеринарната медицина" на Европейската агенция по лекарствата, включително тези, които се използват при производството на помощното вещество. Информацията трябва да съдържа: име на производителя, биологичния вид и тъканите, от които се произвежда материалът, от коя страна произхожда животинският източник и неговата употреба.

23. Замяна на източник на по-	Усло-	Доку-	Тип
мощно вещество или на реагент,	вия	мен-	про-
който носи TSE риск, с растите-		тация	мяна
лен или синтетичен материал
а) Помощно вещество или ре-
агент, използван при произ-
водството на биологично ак-
тивно вещество или при произ-
водството на краен продукт,
съдържащ биологично актив-
но вещество	1	1, 2	IБ
б) Други случаи	1	1	IА

Условия:

1. Спецификациите при освобождаване и в края на срока на годност на помощното вещество и на крайния продукт остават същите.

Документация:

1. Декларация от производителя на материала, че той е изцяло от растителен или синтетичен произход.

2. Изследване равностойността на материала и влиянието му върху производството на крайния материал.

24. Промяна в синтеза или в до-	Усло-	Доку-	Тип
бива на нефармакопейно по-	вия	мен-	про-
мощно вещество (когато е		тация	мяна
описан в досието)
	1, 2	1, 2, 3, 4	IБ

Условия:

1. Спецификациите не се повлияват неблагоприятно; няма промяна в качествения или количествения профил на примесите или във физикохимичните свойства.

2. Помощното вещество не е биологично вещество.

Документация:

1. Съответните преработени части на раздел 3.2.Р.4 на модул 3.

2. Резултати от анализ (в сравнителен табличен вид) на най-малко по две партиди (поне пилотни) от помощното вещество, произведено съгласно стария и новия процес.

3. Ако е необходимо, сравнителни данни от профила на разтваряне на най-малко две партиди (най-малко пилотни) на крайния продукт. За растителни лекарствени продукти могат да бъдат достатъчни сравнителни данни от изпитване за разпадаемост.

4. Копие от одобрените и новите (ако е приложимо) спецификации на помощното вещество.

25. Промяна за съответствие с	Усло-	Доку-	Тип
изискванията на Европейската	вия	мен-	про-
фармакопея или на национална		тация	мяна
фармакопея на страна членка
а) Промяна в спецификация-
та(ите) на вещество, което
преди не се е съдържало в
Европейската фармакопея,
за да отговаря на Европей-
ската фармакопея или на на-
ционална фармакопея на
държава членка
1. Активно вещество		1, 2, 3,
	1, 2	4, 5, 6	IБ
2. Помощно вещество		1, 2, 3,
	1, 2	4, 5, 6	IБ
б) Промяна за съответствие с
обновена монография на Евро-
пейската фармакопея или на
национална фармакопея на
страна членка
1. Активно вещество	1,2	1,2	IA
2. Помощно вещество	1,2	1,2	IA

Условия:

1. Промяната е направена единствено, за да отговаря на фармакопеята.

2. Не са променени допълнителните спецификации (към Европейската фармакопея) за изисквания към веществото, специфични за продукта (напр. профил на размерите на частиците, полиморфна форма), ако е приложимо.

Документация:

1. Съответните преработени раздели 3.2.S и 3.2.Р.4 на модул 3.

2. Сравнителна таблица на настоящите и предлаганите спецификации.

3. Резултати от анализ на две производствени партиди на съответното вещество по всички показатели в новата спецификация.

4. Данни, доказващи, че монографията е подходяща за контрол на веществото, напр. сравнение на потенциалните примеси с описаните в раздел "Примеси" на монографията.

5. Където е необходимо, данни от анализ на партиди (в сравнителен табличен вид) на две производствени партиди на крайния продукт, съдържащи вещество, отговарящо на настоящата и предлаганата спецификация, и допълнително, ако е необходимо, резултати от сравнителния профил на разтваряне (dissolution) на крайния продукт за най-малко една пилотна партида. За растителни лекарствени продукти могат да бъдат приемливи сравнителни данни от изпитване за разпадаемост.

6. За биологични лекарствени продукти се изисква доказване на възпроизводимостта на качеството и на производствения процес.

26. Промяна в спецификациите	Усло-	Доку-	Тип
на първичната опаковка на	вия	мен-	про-
крайния продукт		тация	мяна
(а) Стесняване на границите
в спецификациите	1, 2, 3	1, 2	IA
	2, 3	1, 2	IБ
(б) Добавяне на нов показа-
тел за изпитване	2, 4	1, 2, 3, 4	IБ

Условия:

1. Промяната не е вследствие на задължение от предишни оценявания да се преразгледат границите в спецификацията (напр. направени по време на процедурата за разрешаване за употреба или за промяна тип II).

2. Промяната не е вследствие на неочаквани обстоятелства, възникнали по време на производството.

3. Всяка промяна трябва да бъде в интервала на вече одобрените граници.

4. При нов метод на изпитване не се използва нова нестандартна техника или стандартна техника по нов начин.

Документация:

1. Съответният преработен раздел 3.2.Р.7 на модул 3.

2. Сравнителна таблица на настоящите и предлаганите спецификации.

3. Подробно описание на всеки нов аналитичен метод и данни от неговото валидиране.

4. Данни от анализ на две партиди по всички изпитвания в новата спецификация.

27. Промяна в методика за из-	Усло-	Доку-	Тип
питване на първичната опаков-	вия	мен-	про-
ка на крайния продукт		тация	мяна
а) Малка промяна в одобрена
методика за изпитване	1, 2, 3	1	IA
б) Други промени в методика
за изпитване, включително за-
мяна или добавяне на мето-
дика за изпитване	2, 3, 4	1, 2	IБ

Условия:

1. Методът за анализ трябва да остане същият (например промяна в дължината или температурата на колоната, но не различен тип колона или метод).

2. Извършени са подходящи изпитвания за (ре)валидиране съгласно съответните изисквания.

3. Резулатите от валидирането на метода показват, че новата методика за изпитване е поне равностойна на предишната.

4. При новия метод за изпитване не се използва нова нестандартна техника или стандартна техника по нов начин.

Документация:

1. Съответните преработени части на раздел 3.2.Р.7 на модул 3, които съдържат описание на новата аналитична методика и обобщение на данните от нейното валидиране.

2. Сравнителни резултати от валидиране, показващи, че настоящото и предлаганото изпитване са равностойни.

28. Промяна в някоя част на	Усло-	Доку-	Тип
(първичния) опаковъчен мате-	вия	мен-	про-
риал, която не е в контакт със		тация	мяна
съдържимото на крайния про-
дукт (напр. цвят на пластмасо-
вата капачка над обкатката,
пръстеновидeн цветен код на
ампулата, промяна в предпази-
теля на иглата (използвана
различна пластмаса)	1	1	IA

Условия:

1. Промяната не засяга основна част на опаковъчния материал, което да окаже влияние върху точното дозиране, употребата, безопасността или стабилността на крайния продукт.

Документация:

1. Съответните преработени части на раздел 3.2.Р.7 на модул 3.

2. Проба от крайния продукт.

29. Промяна в качествения	Усло-	Доку-	Тип
и/или количествения състав	вия	мен-	про-
на първичния опаковъчен		тация	мяна
материал
(а) Полутвърди и течни ле-	1, 2,	1, 2, 3,
карствени форми	3, 4	4, 5	IБ
(б) Всички други лекарстве-	1, 2,
ни форми	3, 4	1, 4, 5	IA
		1, 2, 3,
	1, 3, 4	4, 5	IБ

Условия:

1. Лекарственият продукт не е биологичен или стерилен продукт.

2. Промяната засяга само същия тип опаковка и материал (напр. замяна на блистер с блистер).

3. Предложеният опаковъчен материал трябва да бъде поне равностоен на одобрения по отношение на свързаните с него свойства.

4. Започнали са изпитвания за стабилност съгласно съответните ръководства на поне две пилотни или производствени партиди и заявителят разполага със задоволителни данни за стабилност за най-малко три месеца. Трябва да се даде потвърждение, че тези проучвания ще бъдат завършени и данните ще бъдат незабавно предоставени на регулаторните органи, ако не отговарят на границите в спецификациите или е възможно да не отговарят в края на одобрения срок на годност (с конкретно предложение за действие).

Документация:

1. Съответните преработени части на раздели 3.2.Р.1, 3.2.P.7 и 3.2.Р.8 на модул 3.

2. Подходящи данни за новата опаковка (напр. сравнителни резултати за пропускливост по отношение на O2, CO2, влага).

3. Трябва да бъдат представени доказателства за отсъствие на взаимодействие между съдържимото и опаковъчния материал (напр. не се наблюдава преминаване на компоненти на предлагания материал в съдържимото и загуба на съставки на продукта поради преминаване в опаковката).

4. Партидните номера на партидите, използвани при изпитванията за стабилност, трябва да бъдат посочени.

5. Сравнение на настоящите и предлаганите спецификации, ако е приложимо.

6. Проби от крайния продукт.

30. Промяна (замяна, добавяне	Усло-	Доку-	Тип
или отпадане) на доставчик на	вия	мен-	про-
елементи на опаковките или		тация	мяна
на изделията (когато са споме-
нати в досието); инхалатор-
ните камери за дозирани ин-
халатори се изключват
(а) Отпадане на доставчик	1	1	IA
(б) Замяна или добавяне	1, 2,
на доставчик	3, 4	1, 2, 3	IБ

Условия:

1. Не отпада опаковъчен елемент или изделие.

2. Качественият и количественият състав на елементите на опаковката/изделието остават същите.

3. Спецификациите и методите за качествен контрол са поне равностойни.

4. Методите и условията за стерилизация остават същите, ако са налични.

Документация:

1. Съответният преработен раздел 3.2.P.7 на модул 3.

2. За медицински изделия към лекарствени продукти за хуманната медицина е необходимо доказателство за СЕ марка.

3. Сравнение на настоящите и предлаганите спецификации, ако е приложимо.

31. Промяна в изпитванията	Усло-	Доку-	Тип
или границите, прилагани в	вия	мен-	про-
контрола по време на произ-		тация	мяна
водството на продукта
(а) Стесняване на границите	1,2,3	1,2	IА
	2,3	1,2	IБ
(б) Добавяне на нови изпит-
вания и граници	2,4	1,2,3,4	IБ

Условия:

1. Промяната не е вследствие на задължение от предишни оценявания (например направени по време на процедура за разрешаване за употреба или за промяна тип II).

2. Промяната не трябва да бъде вследствие на неочаквани обстоятелства, възникнали по време на производство, или поради проблеми със стабилността.

3. Всяка промяна трябва да бъде в интервала на вече одобрените граници.

4. При нов метод на изпитване не се използва нова нестандартна техника или стандартна техника по нов начин.

Документация:

1. Преработен раздел 3.2.P.3 и 3.2.P.5 на модул 3.

2. Сравнителна таблица на настоящите и предлаганите спецификации.

3. Подробно описание на всеки нов аналитичен метод и данни от неговото валидиране.

4. Данни от анализ на две (три за биологични лекарствени продукти) производствени партиди по всички изпитвания на новата спецификация.

32. Промяна в големината на	Усло-	Доку-	Тип
партидата на крайния	вия	мен-	про-
продукт		тация	мяна
(а) До десетократно на-
растване в сравнение с
първоначалната големи-
на на партидата, одобрена
при получаване на разре-	1, 2, 3,
шението за употреба	4, 5	1,4	IA
(б) Намаляване на големи-
ната на партидата	1, 2, 3,
до 10 пъти	4, 5, 6	1,4	IA
(в) Други обстоятелства	1, 2, 3,	1, 2, 3,
	4, 5, 6, 7	4, 5	IБ

Условия:

1. Промяната не оказва влияние върху възпроизводимостта и/или постоянството в качеството на продукта.

2. Промяната се отнася само за стандартните перорални лекарствени форми с незабавено освобождаване и нестерилните течни форми.

3. Всички промени в производствения метод и/или в контрола по време на производство са само онези, наложени от промяната в големината на партидата, напр. използване на оборудване с различни размери.

4. Схемата на валидиране е налична или е било проведено успешно валидиране на производството съгласно настоящия протокол, с най-малко три партиди с предлаганата нова големина на партидата, според съответните изисквания.

5. Не се отнася за лекарствен продукт, съдържащ биологично активно вещество.

6. Промяната не трябва да е вследствие на неочаквани обстоятелства, възникнали по време на производството, или поради проблеми със стабилността.

7. Започнали са изследвания за стабилност съгласно съответните ръководства на най-малко две пилотни или производствени партиди и заявителят разполага със задоволителни данни за стабилност за най-малко три месеца. Дадено е уверение, че тези изследвания ще бъдат завършени и данните ще бъдат незабавно предоставени на регулаторните органи, ако не отговарят на спецификациите или е възможно да не отговарят в края на одобрения срок на годност (с конкретно предложение за действие).

Документация:

1. Преработен раздел 3.2.Р.3 на модул 3.

2. Данни от анализ (в сравнителен табличен вид) на най-малко една производствена партида, произведена с досега одобрената и предлаганата големина. Резултатите от изпитванията на следващите две пълни производствени партиди трябва да са на разположение в случай на поискване и да бъдат предоставени от притежателя на разрешението за употреба в случай, че са извън спецификацията (с конкретно предложение за действие).

3. Копие от одобрените спецификации при освобождаване и в срока на годност.

5. Представят се партидните номера на партидите, използвани при изпитванията за стабилност.

33. Малка промяна в произ-	Усло-	Доку-	Тип
водството на крайния	вия	мен-	про-
продукт		тация	мяна
	1, 2, 3,	1, 2, 3, 4,
	4, 5	5, 6, 7, 8	IБ

Условия:

1. Принципът на производство остава същият.

2. Новият процес трябва да доведе до продукт със същото качество, безопасност и ефективност.

3. Лекарственият продукт не съдържа биологично активно вещество.

4. В случай на промяна в стерилизационния процес тя е само за привеждане в съответствие със стандартния фармакопеен цикъл.

5. Започнали са изследвания за стабилност съгласно съответните ръководства на най-малко една пилотна или промишлена партида и заявителят разполага със задоволителни данни за стабилност за най-малко три месеца. Дадено е уверение, че тези изследвания ще бъдат завършени и данните ще бъдат незабавно предоставени на регулаторните органи, ако не отговарят на спецификациите или е възможно да не отговарят в края на одобрения срок на годност (с конкретно предложение за действие).

Документация:

1. Преработен раздел 3.2.Р.3 на модул 3

2. За полутвърди и течни лекарствени форми, в които активното вещество присъства в неразтворена форма: необходимо валидиране на промяната, включващо микроскопско представяне на частиците, за да се провери за видими промени в морфологията; сравнителни данни за разпределението по размер на частиците, получени чрез подходящ метод.

3. За твърди лекарствени форми: резултати от изпитвания за профил на разтваряне на една представителна производствена партида и сравнителни данни от изпитвания на последните три партиди, произведени по предишния производствен процес; резултатите от изпитванията на следващите две пълни производствени партиди трябва да са на разположение в случай на поискване и да бъдат предоставени от притежателя на разрешението за употреба, ако не отговарят на спецификацията (с конкретно предложение за действие). За растителни лекарствени продукти могат да бъдат приемливи сравнителни данни от изпитване за разпадаемост.

4. Обосновка да не бъдат представени нови резултати от изпитване за биоеквивалентност в съответствие с ръководството за изследване на бионаличност и биоеквивалентност.

5. В случай на промяна на стерилизационния процес трябва да бъдат представени данни за валидирането му.

6. Копие от одобрените спецификации при освобождаване и в срока на годност.

7. Резултати от анализ (в сравнителен табличен вид) на най-малко по една производствена партида, произведена с досега одобрения и предлагания производствен процес. Резултатите от изпитванията на следващите две пълни производствени партиди трябва да са на разположение в случай на поискване и да бъдат предоставени от притежателя на разрешението за употреба, ако не отговарят на спецификацията (с конкретно предложение за действие).

8. Партидните номера на партидите, използвани при изпитванията за стабилност, трябва да бъдат посочени.

34. Промяна в системата за	Усло-	Доку-	Тип
оцветяване или за аромати-	вия	мен-	про-
зиране, използвана за край-		тация	мяна
ния продукт
(а) Намаляване на коли-
чеството или отпадане на
една или повече съставки на:
1. Системата за оцветяване	1, 2,
	3, 4	1, 2, 3	IA
2. Системата за арома-	1, 2,
тизиране	3, 4	1, 2, 3	IA
(б) Увеличаване на коли-
чеството, добавяне или
замяна на една или повече
съставки на:
1. Системата за	1, 2, 3,	1, 2, 3,
оцветяване	4, 5, 6	4, 5	IБ
2. Системата за	1, 2, 3,	1, 2, 3,
ароматизиране	4, 5, 6	4, 5	IБ

Условия:

1. Няма промяна във функционалните характеристики на лекарствената форма, напр. времето за разпадане, профила на разтваряне.

2. Всяка малка корекция в състава за запазване на общата маса трябва да се направи с помощно вещество, което се съдържа в най-голямо количество в крайния продукт.

3. Спецификацията на крайния продукт е била обновена само по отношение на външния вид/мириса/ вкуса и ако е необходимо, с отпадане или добавяне на изпитване за идентичност.

4. Започнали са изследвания за стабилност (дългосрочни и ускорени) съгласно съответните ръководства на най-малко две пилотни или производствени партиди и заявителят разполага със задоволителни данни за стабилност за най-малко три месеца. Дадено е уверение, че тези изследвания ще бъдат завършени и данните ще бъдат незабавно предоставени на регулаторните органи, ако не отговарят на спецификациите или е възможно да не отговарят в края на одобрения срок на годност (с конкретно предложение за действие). Допълнително, където е необходимо, трябва да бъдат проведени изпитвания за фотостабилност.

5. Всеки нов оцветител трябва да се съдържа в списъка на оцветителите в приложение 3.

6. Всяка нова съставка не трябва да включва употреба на материали от човешки или животински произход, за които се изисква оценка на данни за вирусна безопасност или съответствие с актуалното "Ръководство относно Свеждане до минимум на риска от пренасяне на причинители на животински спонгиформни енцефалопатии чрез лекарствени продукти за хуманната и ветеринарната медицина" на Европейската агенция по лекарствата.

Документация:

1. Преработени страници на раздели 3.2.Р.1, 3.2.Р.2, 3.2.Р.3, 3.2.Р.4, 3.2.Р.5.1, 3.2.Р.5.2 и 3.2.Р.8 на модул 3 (ако е необходимо, когато е променен срокът на годност).

2. Партидните номера на партидите, използвани при изпитванията за стабилност, трябва да бъдат посочени.

3. Проба от новия продукт.

4. TSE сертификат за съответствие с Европейската фармакопея за всеки нов източник на материал от животно, възприемчиво на TSE риск, или където е приложимо - документирано доказателство, че специфичният източник на TSE рисковия материал е бил предварително оценен от компетентен орган и резултатът показва съответствие с актуалното "Ръководство относно Свеждане до минимум на риска от пренасяне на причинители на животински спонгиформни енцефалопатии чрез лекарствени продукти за хуманната и ветеринарната медицина" на Европейската агенция по лекарствата. Информацията трябва да съдържа: име на производителя, биологичния вид и тъканите, от които се произвежда материалът, от коя страна произхожда животинският източник и неговата употреба.

5. Резултати, доказващи, че новото помощно вещество не пречи на някой от включените в спецификацията на крайния продукт методи, ако е необходимо.

35. Промяна в масата на	Усло-	Доку-	Тип
таблетното покритие или	вия	мен-	про-
в масата на капсулната		тация	мяна
обвивка
а) Перорални лекарствени
форми с незабавено
освобождаване	1, 3, 4	1, 4	IA
б) Стомашноустойчиви,
с изменено или с удълже-
но освобождаване ле-	1, 2,	1, 2,
карствени форми	3, 4	3, 4	IБ

Условия:

1. Профилът на разтваряне от новия продукт, определен върху най-малко две пилотни партиди, е сравним със стария. За растителни лекарствени продукти, където изпитванията за разтворимост може да са неприложими, времето за разпадане на новия продукт трябва да е сравнимо с времето на стария продукт.

2. Покритието не е критичен фактор за механизма на освобождаване.

3. Спецификацията на крайния продукт е била обновена само по отношение на масата и размерите, ако е приложимо.

4. Започнали са изследвания за стабилност съгласно съответните ръководства на най-малко две пилотни или производствени партиди и заявителят разполага със задоволителни данни за стабилност за най-малко три месеца. Дадено е уверение, че тези изследвания ще бъдат завършени и данните ще бъдат незабавно предоставени на регулаторните органи, ако не отговарят на спецификациите или е възможно да не отговарят в края на одобрения срок на годност (с конкретно предложение за действие).

Документация:

1. Преработени страници на раздели 3.2.Р.1, 3.2.Р.3 и 3.2.Р.5.1 на модул 3.

2. Сравнителни данни от изпитване за разтваряне (dissolution) на най-малко по две пилотни партиди с настоящия и с новия състав (не се наблюдава значима разлика в данните съгласно "Ръководството за изследване на бионаличност и биоеквивалентност" на Европейската агенция по лекарствата. За растителни лекарствени продукти могат да бъдат приемливи сравнителни данни от изпитване за разпадаемост.

3. Обосновка да не бъдат представени нови резултати от изпитване за биоеквивалентност в съответствие с "Ръководството за изследване на бионаличност и биоеквивалентност" на Европейската агенция по лекарствата.

4. Партидните номера на партидите, използвани при изпитванията за стабилност, трябва да бъдат посочени.

36. Промяна във формата или	Усло-	Доку-	Тип
размерите на опаковката	вия	мен-	про-
или капачката		тация	мяна
(а) Стерилни лекарствени
форми и биологични ле-
карствени продукти	1, 2, 3	1, 2, 3	IБ
(б) Други лекарствени форми	1, 2, 3	1, 2, 3	IА

Условия:

1. Няма промяна в качествения и количествения състав на опаковката.

2. Промяната не засяга основна част на опаковъчния материал, която влияе върху дозирането, използването, безопасността или стабилността на крайния продукт.

3. В случай на промяна в парното пространство или промяна в съотношението повърхност/обем са започнали изследвания за стабилност съгласно съответните ръководства с най-малко две пилотни (три за биологични лекарствени продукти) или производствени партиди и заявителят разполага със задоволителни данни за стабилност за най-малко три месеца (шест месеца за биологични лекарствени продукти). Дадено е уверение, че тези изследвания ще бъдат завършени и данните ще бъдат незабавно предоставени на регулаторните органи, ако не отговарят на спецификациите или е възможно да не отговарят в края на одобрения срок на годност (с конкретно предложение за действие).

Документация:

1. Преработен раздел 3.2.Р.7 на модул 3 (съдържащ описание, подробен чертеж и състав на опаковката или на затварящата система).

2. Партидните номера на партидите, използвани при изпитванията за стабилност, трябва да бъдат посочени, където е приложимо.

3. Проби от новата опаковка/затваряне.

37. Промяна в специфика-	Усло-	Доку-	Тип
цията на крайния продукт	вия	мен-	про-
		тация	мяна
(а) Стесняване на границите
в спецификацията	1, 2, 3	1, 2	IA
	2, 3	1, 2	IБ
(б) Добавяне на нов по-		1, 2
казател за изпитване	2, 4, 5	3, 4	IБ

Условия:

1. Промяната не е вследствие на задължение от предишни оценявания да се преразгледат границите в спецификацията (например направени по време на процедура за разрешаване за употреба или за промяна тип II).

2. Промяната не трябва да бъде вследствие на неочаквани обстоятелства, възникнали по време на производството.

3. Всяка промяна трябва да бъде в интервала на вече одобрените граници.

4. При новия метод на изпитване не се използва нова нестандартна техника или стандартна техника по нов начин.

5. Процедурата за изпитване не се прилага на биологично активно или биологично помощно вещество в лекарствения продукт.

Документация:

1. Съответният преработен раздел 3.2.Р.5.1 на модул 3.

2. Сравнителна таблица на настоящите и предлаганите спецификации.

3. Подробно описание на всеки нов аналитичен метод и данни от неговото валидиране.

4. Резултати от изпитвания на две производствени партиди от крайния продукт по всички изпитвания в новата спецификация.

38 . Промяна в методика за	Усло-	Доку-	Тип
изпитване на крайния	вия	мен-	про-
продукт		тация	мяна
а) Малка промяна в одоб-	1, 2, 3,
рена методика за изпитване	4, 5	1	IA
б) Малка промяна в одоб-
рена методика за изпитва-
не на биологично активно
или биологично помощно	1, 2,
вещество	3, 4	1, 2	IБ
в) Други промени в мето-
дика за изпитване, вклю-
чително замяна или доба-
вяне на методика за	2, 3,
изпитване	4, 5	1, 2	IБ

Условия:

1. Методът за анализ трябва да остане същият (например промяна в дължината или температурата на колоната, но не различен метод или тип колона).

2. Извършени са подходящи изследвания за (ре)валидиране съгласно съответните ръководства.

3. Резулатите от валидирането на метода показват, че новата методика за изпитване е поне равностойна на предишната методика.

4. При новия метод на изпитване не се използва нова нестандартна техника или стандартна техника по нов начин.

5. Начинът за изпитване не се прилага на биологично активно или биологично помощно вещество в лекарствения продукт.

Документация:

1. Преработен раздел 3.2.Р.5.2 на модул 3, който съдържа описание на аналитичната методика, обобщение на резултатите от валидирането й, променени спецификации на примеси (ако е приложимо); съответните преработени части на раздел 3.2.Р.8 на модул 3 (ако е приложимо).

2. Сравнителни резултати от валидиране, показващи, че настоящото и предлаганото изпитване са равностойни.

39. Промяна или добавяне на	Усло-	Доку-	Тип
маркировка, изпъкналост или	вия	мен-	про-
други означения (освен дели-		тация	мяна
телна черта) на таблетките
или маркиране на капсулите,
включително замяна, или до-
бавяне на мастило, използва-
но за маркиране на продукт	1, 2	1, 2	IA

Условия:

1. Не са променени спецификациите на крайния продукт при освобождаване и в срока на годност (с изключение за външния вид).

2. Всяко ново мастило трябва да бъде разрешено за фармацевтична употреба.

Документация:

1. Съответните преработени части на раздел 3.2.Р.1, 3.2.Р.2, 3.2.Р.4 (в случай на ново мастило), 3.2.Р.2.4, 3.2.Р.5 на модул 3 (съдържащи подробен чертеж или писмено описание на настоящия и новия външен вид).

2. Проби от крайния продукт.

40. Промяна в размерите на	Усло-	Доку-	Тип
таблетки, капсули, супозито-	вия	мен-	про-
рии или песари без промяна		тация	мяна
в качествения или количест-
вения състав и средната маса
а) Стомашноустойчиви с
изменено или с удължено
освобождаване лекарствени
форми и таблетки с		1, 2, 3,
делителна черта	1, 2	4, 5	IБ
б) Всички други таблетки,
капсули, супозитории и песари	1, 2	1, 4	IA

Условия:

1. Профилът на разтваряне от продукта с променен състав е сравним със стария. При растителни лекарствени продукти, където изпитванията за разтваряне може да не са приложими, времето за разпадаемост на новия продукт трябва да е сравнимо със стария.

2. Не са променени спецификациите на продукта при освобождаване и в срока на годност (освен за размера).

Документация:

1. Съответните преработени части на раздел 3.2.Р.3 и 3.2.Р.5 на модул 3 (съдържащи подробно описание на настоящите и новите размери).

2. Сравнителни данни от изпитване за разтваряне (dissolution) от най-малко една пилотна партида с настоящите и предлаганите размери на дадената лекарствена форма (не се наблюдава значима разлика в данните съгласно "Ръководството за изследване на бионаличност и биоеквивалентност" на Европейската агенция по лекарствата). За растителни лекарствени продукти могат да бъдат приемливи сравнителни данни от изпитване за разпадаемост.

4. Проби от крайния продукт.

5. Където е необходимо, трябва да бъдат представени данни от изпитвания за делимост на таблетките при освобождаване и декларация за предоставяне на такива данни в края на срока на годност.

41. Промяна на количеството	Усло-	Доку-	Тип
на продукта в една опаковка	вия	мен-	про-
		тация	мяна
а) Промяна в броя единици
(таблетки, ампули и т.н.)
в опаковка
1. Промяна в рамките на
вече одобрените коли-
чества в опаковка	1, 2	1, 3	IA
2. Промяна извън рамките
на вече одобрените коли-
чества в опаковка	1, 2	1, 2, 3	IБ
б) Промяна в масата/обема
на напълване на непаренте-
рални многодозови продукти	1, 2	1, 2, 3	IБ

Условия:

1. Новото количество в една опаковка трябва да съответства на дозировката и продължителността на лечение в одобрената кратка характеристика на продукта.

2. Първичният опаковъчен материал остава същият.

Документация:

1. Съответните преработени части на раздели 3.2.Р.1, 3.2.Р.7 и 3.2.Р.5 на модул 3.

2. Обосновка за новото количество в опаковката, показваща, че новото количество е в съответствие с дозовия режим и продължителността на употреба съгласно одобрената кратка характеристика на продукта.

3. Декларация, че изпитванията за стабилност ще бъдат проведени в съответствие с указанията за продукти, при които параметрите за стабилността могат да бъдат повлияни. Резултатите трябва да бъдат съобщени само ако не отговарят на спецификацията (с конкретно предложение за действие).

42. Промяна във:	Усло-	Доку-	Тип
	вия	мен-	про-
		тация	мяна
а) Срока на годност на
крайния продукт
1. Като опакован за
продажба	1, 2, 3	1, 2	IБ
2. След първо отваряне	1, 2	1, 2	IБ
3. След разтваряне, сус-
пендиране или разреждане	1, 2	1, 2	IБ
б) Условията за съхранение
на крайния продукт или на
разтворения/разредения
продукт	1, 2, 4	1, 2	IБ

Условия:

1. Проучванията за стабилност са били проведени според актуалния одобрен протокол. Проучванията трябва да показват, че са все още валидни съответните съгласувани спецификации.

2. Промяната не трябва да е в резултат на неочаквани обстоятелства, възникнали по време на производството, или поради проблеми със стабилността.

3. Срокът на годност не надвишава пет години.

4. Продуктът не е биологичен лекарствен продукт.

Документация:

1. Съответните преработени на части на раздел 3.2.Р.8 на модул 3, които трябва да съдържат резултати от изпитвания за стабилност в реално време, проведени в съответствие с ръководството за изпитвания за стабилност на най-малко две производствени партиди1 от крайния продукт в одобрения опаковъчен материал и/или след първо отваряне или разтваряне/разреждане, ако е необходимо; където е приложимо, трябва да бъдат включени резултати от подходящи микробиологични изпитвания.

1 Допуска се да бъдат представени резултати от пилотни партиди с поемане на задължение срокът на годност да бъде потвърден на производствени партиди.

2. Копие от променената спецификация на крайния продукт за срока на годност и където е необходимо - спецификация след разтваряне/разреждане/суспендиране или първо отваряне.

43. Добавяне, замяна или отпа-	Усло-	Доку-	Тип
дане на дозиращо устройство	вия	мен-	про-
или изделие за прилагане, кое-		тация	мяна
то не е неразделна част от пър-
вичната опаковка (инхалатор-
ните камери за дозирани инха-
латори се изключват)
1. Добавяне или замяна	1, 2	1, 2, 4	IA
2. Отпадане	3		IБ

Условия:

1. Предлаганото дозиращо устройство трябва точно да доставя изискваната доза за съответния продукт в съответствие с одобрената дозировка и трябва да има резултати от такива проучвания.

2. Новото изделие е съвместимо с лекарствения продукт.

3. И след промяната изискваната доза от лекарствения продукт може да се доставя точно.

Документация:

1. Преработени раздели 3.2.Р.1 и 3.2.Р.7 на модул 3 (съдържащи описание, подробен чертеж и състав на материала на изделието и доставчика, ако е необходимо).

2. Доказателство за СЕ марка.

3. Справка за СЕ маркировка за изделието, когато е приложимо, или данни, доказващи точност, прецизност и съвместимост на изделието, ако няма СЕ марка.

4. Проби от новото изделие.

Забележка. Промени № 44 и № 45 се отнасят за продукти за ветеринарната медицина.

САМО ЗА НАЦИОНАЛНА ПРОЦЕДУРА

46. Промяна в кратката ха-	Усло-	Доку-	Тип
рактеристика на генеричен,	вия	мен-	про-
след окончателно решение		тация	мяна
на Европейската комисия
за арбитражна процедура
на оригинален лекарствен
продукт, съгласно чл. 79,
ал. 1 ЗЛПХМ	1, 2	1	IБ

Условия:

1. Предложената кратка характеристика на продукта е идентична в съответните раздели с тази, приложена към решението на Европейската комисия за арбитражна процедура на оригиналния лекарствен продукт.

2. Заявлението е подадено в рамките на 90 дни след публикуване на решението на Европейската комисия.

Документация:

1. Копие от кратката характеристика на продукта, приложено към решението на Европейската комисия по съответната арбитражна процедура.

Приложение № 13 към чл. 17, ал. 4, т. 1

	Вх. №/дата

ЗАЯВЛЕНИЕ ЗА ПРОМЯНА НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА/

УДОСТОВЕРЕНИЕТО ЗА РЕГИСТРАЦИЯ НА ЛЕКАРСТВЕН ПРОДУКТ

APPLICATION FOR VARIATION TO A MARKETING AUTHORISATION/CERTIFICATE FOR REGISTRATION OF A MEDICINAL PRODUCT

НАЦИОНАЛНА ПРОЦЕДУРА ПРИ	ПВП № на промяната1А: __/_/____/___/__/__
ПРОЦЕДУРА ПО ВЗАИМНО ПРИЗНАВАНЕ
NATIONAL AUTHORISATION IN MRP	MRP variation number1A
ЦЕНТРАЛИЗИРАНА ПРОЦЕДУРА	ЕМЕА № на промяната1B: EMEA/_/C/____/__/__
COMMUNITY AUTHORISATION	EMEA variation number1B:
НАЦИОНАЛНА ПРОЦЕДУРА (само)
NATIONAL AUTHORISATION ONLY

Референтна държава членка
Reference Member State

	AT
	BE
	BG
	CY
	CZ
	DE
	DK
	EE
	EL
	ES
	FI
	FR
	HU
	IE
	IS

	IT
	LI
	LT
	LU
	LV
	MT
	NL
	NO
	PL
	PT
	RU
	SE
	SI
	SK
	UK

Засегнати държави членки

Concerned Member State(s)

	AT
	BE
	BG
	CY
	CZ
	DE
	DK
	EE
	EL
	ES
	FI
	FR
	HU
	IE
	IS
	IT

	LI
	LT
	LU
	LV
	MT
	NL
	NO
	PL
	PT
	RU
	SE
	SI
	SK
	UK
	NONE
	 

Тип на промяната:

Type of Application

Тип IA

Type IA

Тип IБ

Type IB

Тип II	Безопасност
Type II	Safety
	Показание
	Indication

Състояние (показание), посочено в "Регистъра на определените за лекарствен продукт, предназначен за лечение, профилактика и диагностика на редки заболявания"2

Condition (indication) listed in the Human "Register of designated Orphan Medicinal Products"?2

	Да/Yes Не/No
	След спешни ограничителни мерки за безопасност
	Following Urgent Safety Restriction
	Качество
	Quality
	Други
	Other
	Годишна промяна за човешки ваксини срещу грип
	Annual variation for human influenza vaccines
1А	Номерът се попълва от притежателя на разрешението за употреба/удостоверението за регистрация, като се посочва точният пореден номер на процедурата по взаимно признаване съгласно част 1 на "Добра практика за подаване и обработване на промени при процедура по взаимно признаване" (http://heads.medagencies.org/)
1А	Number to be completed by the Marketing Authorisation/Registration Holder, reflecting the correct sequential Mutual Recognition Procedure Number according to Chapter 1 of the 'Best Practice Guides for the submission and processing of variations in the Mutual Recognition Procedure' (http://heads.medagencies.org/)
1В	Номерът се попълва от притежателя на разрешението за употреба, като се посочва точният пореден номер на процедурата в EMEA (а не номерът съгласно системата на притежателя на разрешението за употреба), при което се взимат предвид предишни/протичащи промени, уведомления, разширения, подновявания и годишните процедури за текуща оценка на съответния продукт
1В	Number to be completed by the Marketing Authorisation Holder, reflecting the correct sequential EMEA procedure number (and not the MAH's numbering system) which takes into account any previous/ongoing variation, notification, extension, renewal and annual re-assessment procedures for the product concerned
2	Както са публикувани от Европейската комисия (http://pharmacos.eudra.org/F2/register/index.htm)
2	Аs published by the European Commission (http://pharmacos.eudra.org/F2/register/index.htm)

Име (свободно избрано):	Име и адрес на притежателя на разрешението
(Invented) name:	за употреба/удостоверението за регистрация:
	Name and address of MA/Registration holder:
На кирилица (cyrillic):
На латиница (latin):	Име и адрес на лицето за контакт4:
Активно вещество(а):	Name and address of Contact4:
Active substance(s):
	Телефон №:
	Telephone number:
Лекарствена форма(и) и	количество(а)
на активното вещество(а) в дозова единица,	Факс №:
определена маса или обем3:	Fax number:
Pharmaceutical form(s) and strength(s) 3:
№ на разрешението(ята) за употреба или	Eлектронна поща:
регистрационен(ни) номер(а)3:	E-mail:
MA number(s)3 or Registration number:

	За продукти по централизираната процедура тази информация, включително за опаковката и за количеството(ата) в опаковка, трябва да бъде представена в табличен формат в отделно допълнение (Допълнение А към становището на СРМР)
3	For centrally authorised products this information, including packaging and pack-size(s), may be provided in tabular format in a separate appendix (cf. Annex A to CPMP/CVMP Opinions)
4	Както е посочено в заявлението за разрешаване за употреба/удостоверението за регистрация. При разлика да се приложи пълномощно
4	As specified in section 2.4.3 in Part IA. If different, attach letter of authorisation
	ТИП IA и IБ ПРОМЕНИ (Отбелязва се съответната искана промяна)
	TYPE IA and IB CHANGES (Tick the appropriate change required)
	Приложено е копие от съответната страница(и) на приложение № 12, отнасяща се за тази
	промяна, където са отбелязани съответните полета за условията и приложената документация
	Copy of the relevant page(s) from the EMEA Guideline for this change is attached and the relevant
	boxes for conditions and documentations attached are ticked

Забележка/Note:

• В случай на заявление за промяна Тип II се изтрива целият списък по-долу за промени Тип I.

In case of a Type II application, delete the complete list of Type I changes below

• В случай на заявление за промяна Тип I се изтриват онези промени Тип I, за които не се кандидатства.

In case of a Type I notification, delete those Type I changes which are not applicable

		Основна	Послед-
		промяна	ваща
			промяна5

		IA	IБ	IA	IБ
1	Промяна в името и/или адреса на притежателя на разрешението
	за употреба/удостоверението за регистрация
	Change in the name and/or address of the MA/Registration holder
2	Промяна в името на лекарствения продукт
	Change in the name of the medicinal product
3	Промяна в името на активното вещество
	Change in name of the active substance
4	Промяна в името и/или адреса на производител на активното вещество,
	когато няма издаден сертификат за съответствие на Европейската
	фармакопея
	Change in the name and/or address of a manufacturer of the active substance
	where no Ph.Eur.Certificate of Suitability is available
5	Промяна в името и/или адреса на производител на крайния продукт
	Change in the name and/or address of a manufacturer of the finished product
6	Промяна в АТС кода
	Change in ATC Code
7	Замяна или добавяне на място за производство на част или на целия
	производствен процес на крайния продукт
	Replacement or addition of a manufacturing site for part or all of the
	manufacturing process of the finished product
	а) Място за опаковане във вторична опаковка на всички видове
	лекарствени форми
	Secondary packaging site for all types of pharmaceutical forms
	б) Място за опаковане в първична опаковка
	Primary packaging site
	1. твърди лекарствени форми, напр. таблетки и капсули
	Solid pharmaceutical forms, e.g. tablets and capsules
	2. полутвърди или течни лекарствени форми
	Semi-solid or liquid pharmaceutical forms
	3. течни лекарствени форми (суспензии, емулсии)
	Liquid pharmaceutical forms (suspensions, emulsions)
	в) Всички други производствени операции, с изключение освобожда-
	ването на партиди
	All other manufacturing operations except batch release
8	Промяна в начина на освобождаване на партиди и в изпитванията за
	контрол на качеството на крайния продукт
	Change to batch release arrangements and quality control testing of the
	finished product
	а) Замяна или добавяне на място, където се извършва контрол/изпит-
	вания на партиди
	Replacement or addition of a site where batch control/testing takes place
	б) Замяна или добавяне на производител, отговорен за освобождаване
	на партиди
	Replacement or addition of a manufacturer responsible for batch release
	1. без провеждане на контрол/изпитване
	Not including batch control/testing
	2. чрез провеждане на контрол/изпитване
	Including batch control/testing
9	Отпадане на място за производство (за активно вещество, междинен
	или краен продукт, място за опаковане, производител, отговорен за
	освобождаване на партиди, място за извършване на контрол на партиди)
	Deletion of any manufacturing site (including for an active substance,
	intermediate or finished product, packaging site, manufacturer responsible for
	batch release, site where batch control takes place)
10	Малка промяна в производствения процес на активното вещество
	Minor change in the manufacturing process of the active substance
11	Промяна в големина на партида на активно вещество или междинен
	продукт
	Change in batch size of active substance or intermediate
	а) До десетократно нарастване в сравнение с първоначалната големина
	на партидата, одобрена при получаване на разрешението за употреба/
	удостоверението за регистрация
	Up to 10-fold compared to the original batch size approved at the grant of
	the MA/Certificate for registration
	б) Намаляване големината на партидата
	Downscaling
	в) Над десетократно нарастване в сравнение с първоначалната големи-
	на на партидата, одобрена при получаване на разрешението за упо-
	треба/удостоверението за регистрация
	More than 10-fold compared to the original batch size approved at the
	grant of the MA/Certificate for registration
12	Промяна в спецификацията на активно вещество или на изходен мате-
	риал/междинен продукт/реактив, използвани при производствения процес
	на активното вещество
	Change in the specification of an active substance or a starting material/
	intermediate/reagent used in the manufacturing process of the active substance
	а) Стесняване на границите в спецификацията
	Tightening of specification limits
	б) Добавяне на нов параметър за изпитване в спецификацията на:
	Addition of a new test parameter to the specification of
	1. активно вещество
	An active substance
	2. изходен материал/междинен продукт/реактив, използвани при
	производствения процес на активното вещество
	A starting material/intermediate/ reagent used in the manufacturing
	process of the active substance
13	Промяна в методика за изпитване на активно вещество или на изходен
	материал/междинен продукт/реактив, използвани при производствения
	процес на активното вещество
	Change in test procedure for active substance or starting material,
	intermediate, or reagent used in the manufacturing process of the
	active substance
	а) Малка промяна в одобрена методика за изпитване
	Minor change to an approved test procedure
	б) Други промени в методика за изпитване, включително замяна или
	добавяне на друга методика за изпитване
	Other changes to a test procedure, including replacement or addition
	of a test procedure
14	Промяна в производителя на активно вещество или на изходен
	материал/междинен продукт/реактив, използвани при производствения
	процес на активно вещество, което няма сертификат за съответствие
	на Европейската фармакопея
	Change in the manufacturer of the active substance or starting
	material/reagent/intermediate in the manufacturing process of the active substance
	where no Ph. Eur. Certificate of Suitability is available
	а) Промяна в мястото на производство на вече одобрен производител
	(замяна или добавяне)
	Change in site of the already approved manufacturer (replacement or
	addition)
	б) Нов производител (замяна или добавяне)
	New manufacturer (replacement or addition)
15	Предоставяне на нов или подновен сертификат за съответствие на
	Европейската фармакопея за активно вещество или изходен материал/
	междинен продукт/реактив, използвани при производствения процес на
	активното вещество
	Submission of a new or updated Ph. Eur. Certificate of Suitability for an active
	substance or starting material/reagent/intermediate in the manufacturing process
	of the active substance
	а) От вече одобрен производител
	From a manufacturer currently approved
	б) От нов производител (замяна или добавяне)
	From a new manufacturer (replacement or addition)
	1. стерилно вещество
	Sterile substance
	2. други вещества
	Other substances
16	Предоставяне на нов или подновен TSE сертификат за съответствие на
	Европейската фармакопея за активно вещество или за изходен материал/
	междинен продукт/реактив, използвани в производствения процес на
	активното вещество при одобрен производител и одобрен производствен
	процес
	Submission of a new or updated TSE Ph. Eur. Certificate of Suitability for an
	active substance or starting material/reagent/intermediate in the manufacturing
	process of the active substance for a currently approved manufacturer and
	currently approved manufacturing process
17	Промяна във:
	Change in :
	a) Периода за повторно изпитване на активното вещество
	The re-test period of the active substance
	б) Условията за съхранение на активното вещество
	The storage conditions for the active substance
18	Замяна на помощно вещество с подобно помощно вещество
	Replacement of an excipient with a comparable excipient
19	Промяна в спецификация на помощно вещество:
	Change in specification of an excipient
	а) Стесняване на границите в спецификацията
	Tightening of specification limits
	б) Добавяне на нов показател за изпитване в спецификацията
	Addition of a new test parameter to the specification
20	Промяна в методиката за изпитване на помощно вещество:
	Change in test procedure for an excipient:
	а) Малки промени в одобрената методика за изпитване
	Minor change to an approved test procedure
	б) Малки промени в одобрената методика за изпитване при биологично
	помощно вещество
	Minor change to an approved test procedure for a biological excipient
	в) Други промени в методиката на изпитване, включително замяна на
	одобрена с нова методика за изпитване
	Other changes to a test procedure, including replacement of an approved test
	procedure by a new test procedure
21	Предоставяне на нов или подновен сертификат за съответствие на
	Европейската фармакопея за помощно вещество
	Submission of a new or updated Ph. Eur. Certificate of Suitability for an excipient
	а) От вече одобрен производител
	From a manufacturer currently approved
	б) От нов производител (замяна или добавяне)
	From a new manufacturer (replacement or addition)
	1. стерилно вещество
	Sterile substance
	2. други вещества
	Other substances
22	Предоставяне на нов или подновен TSE сертификат за съответствие на
	Европейската фармакопея за помощно вещество от вече одобрен произ-
	водител или от нов производител (замяна или добавяне)
	Submission of a new or updated TSE Ph. Eur. Certificate of Suitability
	for an excipient
23	Замяна на източник на помощно вещество или на реагент, който носи
	TSE риск, с растителен или синтетичен материал
	Change in source of an excipient or reagent from a TSE risk to a vegetable
	or synthetic material
	а) Помощно вещество или реагент, използван при производството на
	биологично активно вещество или при производството на краен
	продукт, съдържащ биологично активно вещество
	Excipient or reagent used in manufacture of biological active substance
	or manufacture of a finished product containing biological active substance
	б) Други случаи
	Other cases
24	Промяна в синтеза или в добива на нефармакопейно помощно вещество
	(когато е описана в досието)
	Change in synthesis or recovery of a non-pharmacopoeial excipent
	(when described in the dossier)
25	Промяна за съответствие с изискванията на Европейската фармакопея или
	на национална фармакопея на държава членка
	Change to comply with Ph. Eur. or with the national pharmacopoeia
	of a Member State
	а) Промяна в спецификацията(ите) на вещество, което преди не се е
	съдържало в Европейската фармакопея, за да отговаря на Европей-
	ската фармакопея или на национална фармакопея на държава членка
	Change of specification(s) of a former non-European pharmacopoeial
	substance to comply with Ph. Eur. or with the national pharmacopoeia
	of a Member State
	1. активно вещество
	Active substance
	2. помощно вещество
	Excipient
	б) Промяна за съответствие с обновената монография на Европейската
	фармакопея или на национална фармакопея на държава членка
	Change to comply with an update of the relevant monograph of the Ph. Eur
	or national pharmacopoeia of a Member State
	1. активно вещество
	Active substance
	2. помощно вещество
	Excipient
26	Промяна в спецификациите на първичната опаковка на крайния продукт
	Change in the specifications of the immediate packaging of the finished product
	а) Стесняване на границите в спецификациите
	Tightening of specification limits
	б) Добавяне на нов показател за изпитване
	Addition of a new test parameter
27	Промяна в методика за изпитване на първичната опаковка на крайния
	продукт
	Change to a test procedure of the immediate packaging of the finished product
	а) Малки промени в одобрена методика за изпитване
	Minor change to an approved test procedure
	б) Други промени в методика за изпитване, влючително замяна
	или добавяне на методика за изпитване
	Other changes to a test procedure, including replacement or addition
	of a test procedure
28	Промяна в някоя част на (първичния) опаковъчен материал, която не е в
	контакт със съдържимото на крайния продукт (напр. цвят на пластмасова-
	та капачка над обкатката, пръстеновидeн цветен код на ампулата, промяна
	в предпазителя на иглата (използвана различна пластмаса)
	Change in any part of the (primary) packaging material not in contact with the
	finished product formulation (such as colour of flip-off caps, colour code rings on
	ampoules, change of needle shield (different plastic used))
29	Промяна в качествения и/или количествения състав на първичния
	опаковъчен материал
	Change in the qualitative and/or quantitative composition of the immediate
	packaging material
	а) Полутвърди и течни лекарствени форми
	Semi-solid and liquid pharmaceutical forms
	б) Всички други лекарствени форми
	All other pharmaceutical forms
30	Промяна (замяна, добавяне или отпадане) на доставчик на елементи на
	опаковките или изделията (когато са споменати в досието); инхала-
	торните камери за дозирани инхалатори се изключват
	Change (replacement, addition or deletion) in supplier of packaging components
	or devices (when mentioned in the dossier), spacer devices for metered dose
	inhalers are excluded
	а) Отпадане на доставчик
	Deletion of a supplier
	б) Замяна или добавяне на доставчик
	Replacement or addition of a supplier
31	Промяна в изпитванията или границите в контрола по време на
	производство
	Change to in-process tests or limits applied during the manufacture
	of the product
	а) Стесняване на границите
	Tightening of in-process limits
	б) Добавяне на нови изпитвания и граници
	Addition of new tests and limits
32	Промяна в големината на партидата на крайния продукт
	Change in batch size of the finished product
	а) До десетократно нарастване в сравнение с първоначалната големина
	на партидата, одобрена при получаване на разрешението за
	употреба/удостоверението за регистрация
	Up to 10-fold compared to the original batch size approved at the grant
	of the MA/Certificate for registration
	б) Намаляване на големината на партидата до 10 пъти
	Downscaling down to 10-fold
	в) Други обстоятелства
	Other situations
33	Малка промяна в производството на крайния продукт
	Minor change in the manufacture of the finished product
34	Промяна в системата за оцветяване или за ароматизиране/овкусяване,
	понастоящем използвана за крайния подукт
	Change in the colouring system or the flavouring system currently used
	in the finished product
	а) Намаляване на количеството или отпадане на една или повече
	съставки на:
	Reduction or deletion of one or more components of the
	1. системата за оцветяване
	Colouring system
	2. системата за ароматизиране/овкусяване
	Flavouring system
	б) Повишаване на количеството, добавяне или замяна на един или
	повече компоненти на:
	Increase, addition or replacement of one or more components of
	1. системата за оцветяване
	Colouring system
	2. системата за ароматизиране/овкусяване
	Flavouring system
35	Промяна в масата на таблетното покритие или в масата на капсулната
	обвивка
	Change in coating weight of tablets or change in weight of capsule shells
	а) Перорални лекарствени форми с незабавено освобождаване
	Immediate release oral pharmaceutical forms
	б) Стомашноустойчиви, с изменено или с удължено освобождаване
	лекарствени форми
	Gastro-resistant, modified or prolonged release pharmaceutical forms
36	Промяна във формата или размерите на опаковката или капачката
	Change in shape or dimensions of the container or closure
	а) Стерилни лекарствени форми и биологични лекарствени продукти
	Sterile pharmaceutical forms and biological medicinal products
	б) Други лекарствени форми
	Other pharmaceutical forms
37	Промяна в спецификацията на крайния продукт
	Change in the specification of the finished product
	а) Стесняване на границите в спецификацията
	Tightening of specification limits
	б) Добавяне на нов показател за изпитване
	Addition of a new test parameter
38	Промяна в методика за изпитване на крайния продукт
	Change in test procedure of the finished product
	а) Малка промяна в одобрена методика за изпитване
	Minor change to an approved test procedure
	б) Малка промяна в одобрена методика за изпитване на биологично
	активно или биологично помощно вещество
	Minor change to an approved test procedure for biological active
	substance or biological excipent
	в) Други промени в методика за изпитване, включително замяна
	или добавяне на методика за изпитване
	Other changes to a test procedure, including replacement or addition
	of a test procedure
39	Промяна или добавяне на маркировка, изпъкналост или други означения
	(освен делителна черта) на таблетките или маркиране на капсулите, вклю-
	чително замяна, или добавяне на мастило, използвано за маркиране
	на продукт
	Change or addition of imprints, bossing or other markings (except scoring/break
	lines) on tablets or printing on capsules, including replacement, or addition of inks
	used for product marking
40	Промяна в размерите на таблетки, капсули, супозитории или песари, без
	промяна в качествения или количествения състав и средната маса
	Change of dimensions of tablets, capsules, suppositories or pessaries without change
	in qualitative or quantitative composition and mean mass
	а) Стомашноустойчиви, с изменено или с удължено освобождаване
	лекарствени форми и таблетки с делителна черта
	Gastro-resistant, modified or prolonged release pharmaceutical forms
	and scored tablets
	б) Всички други таблетки, капсули, супозитории и песари
	All other tablets, capsules, suppositories and pessaries
41	Промяна на количеството на продукта в една опаковка
	Change in pack size of the finished product
	а) Промяна в броя единици (таблетки, ампули и т.н.) в опаковка
	Change in the number of units (e.g. tablets, ampoules, etc.) in a pack
	1. промяна в рамките на вече одобрените количества в опаковка
	Change within the range of the currently approved pack sizes
	2. промяна извън рамките на вече одобрените количества в опаковка
	Change outside the range of the currently approved pack sizes
	б) Промяна в масата/обема на напълване на непарентерални
	многодозови продукти
	Change in the fill-weight/fill volume of non-parenteral multi-dose products
42	Промяна във:
	Change in
	а) Срока на годност на крайния продукт
	The shelf-life of the finished product
	1. като опакован за продажба
	As packaged for sale
	2. след първо отваряне
	After first opening
	3. след разтваряне, суспендиране или разреждане
	After dilution or reconstitution
	б) Условията за съхранение на крайния продукт или разтворения/
	разредения продукт
	The storage conditions of the finished product or the diluted/reconstituted
	product
43	Добавяне, замяна или отпадане на дозиращо устройство или изделие
	за прилагане, което не е неразделна част от първичната опаковка
	(инхалаторните камери за дозирани инхалатори се изключват)
	Addition, replacement or deletion of a measuring or administration device
	not being an integrated part of the primary packaging (spacer devices for
	metered dose inhalers are excluded)
	1. добавяне или замяна
	Addition or replacement
	2. отпадане
	Deletion

Забележка. Промени № 44 и № 45 се отнасят за продукти за ветеринарната медицина.

Само за национална процедура

For National Authorisation only

		Основна	Послед-
		промяна	ваща
			промяна5

		IA	IБ	IA	IБ
46	Промяна в кратката характеристика на генеричен продукт вследствие на
	решение на Европейската комисия след приключване на арбитражна
	процедура за оригинален лекарствен продукт съгласно чл. 79, ал. 4
	ЗЛПХМ и чл. 30 или 34 от Директива 2001/83/ЕО (само за процедурата
	по взаимно признаване, Регламент 1084/2003)
	Change in the Summary of Product Characteristics of an essentially similar
	product following a Commission Decision for a referral for an original medicinal
	product in accordance with Article 79(4) of Law of Medicinal Products for
	Human Medicine and Article 30 of Directive 2001/83/EC or Article 34 of
	Directive 2001/82/EC (for Mutual Recognition Procedure only,
	Regulation 1084/2003

Само за централизирана процедура

For Centralised Authorisation only

		Основна	Послед-
		промяна	ваща
			промяна5

		IA	IБ	IA	IБ
46	Промяна в кратката характеристика на продукта, опаковките и листов-
	ката вследствие на крайно решение в рамките на арбитражна процедура
	съгласно чл. 31 и 32 на Директива 2001/83/ЕО (само при централи-
	зирана процедура съгласно Регламент 1085/2003)
	Change in the Summary of Product Characteristics, labelling and package
	leaflet/insert as a consequence of a final opinion in the context of a referral
	procedure in accordance with Articles 31 and 32 of Directive 2001/83/EC
	(for Centralised Procedure only, Regulation 1085/2003)
47	Отпадане на
	Deletion of:
	а) лекарствена форма
	A pharmaceutical form
	б) количество в дозова единица, в определена маса или обем, в %
	A strength
	в) количество/а на продукта в опаковка
	A pack size(s)

5	Някои следващи една след друга промени може да не са валидни и наличието на съответния знак за отмятане в полето не показва задължително приемането им. Следващата промяна(и) може да е от същия тип или да не е от същия тип, когато е несъществена (например Тип IБ с последваща Тип IБ или Тип IA са възможни, но не е възможно Тип IA със следваща Тип IБ)
5	Certain consequential changes may not be valid and the presence of a tick box does not necessarily indicate its acceptance. A consequential change(s) can either be of the same type, or has to be a less stringent change (eg. a Type IB with a consequential Type IB or Type IA is possible, but not a Type IA with a consequential Type IB)

ТИП II ПРОМЕНИ (Отбелязва се съответната искана промяна)

Промяна в модул 1	O	Преглед	O
Change to Module 1		Overview	Ў
Промяна в модул 2	O	Резюме	O
Change to Module 2		Summary	Ў
Промяна в модул 3	O		O
Change to Module 3	Ў
Промяна в модул 4	O	Осъвременяване	O
Change to Module 4		Updated	Ў
Промяна в модул 5	O	Допълнение	O
Change to Module 5		Addendum	Ў

ДРУГО ЗАЯВЛЕНИЕ/Я (Представя се кратка информация за всяка протичаща промяна или друга промяна(и), подадени паралелно, или заявление(я) за подновяване или за разширяване)

OTHER APPLICATION(S) (Please provide brief information on any ongoing variation or other variation(s) submitted in parallel, or renewal application(s), or line-extension(s))

ЦЕЛ (Посочва се накратко целта на промяната)

SCOPE (Please specify scope of the change(s) in a concise way)

ОСНОВАНИЕ ЗА ПРОМЯНАТА И ОБОСНОВАВАНЕ НА СЛЕДВАЩИТЕ ОТ НЕЯ ПРОМЕНИ (ако са налични)

(Представя се кратко обяснение за предлаганите промени в разрешението за употреба/удостоверението за регистрация, както и обосноваване в случай на произтичащи промени)

BACKGROUND FOR CHANGE & JUSTIFICATION FOR CONSEQUENTIAL CHANGES (if applicable)

(Please give brief background explanation for the proposed changes to your MA/Certificate for registration, as well as a justification in case of consequential changes)

НАСТОЯЩ ТЕКСТ6,7	ПРЕДЛАГАН ТЕКСТ6,7
PRESENT6,7	PROPOSED6,7

6	Посочва се точната настояща и бъдеща формулировка или спецификация
6	Specify the precise present and proposed wording or specification
7	При промени в кратката характеристика на продукта, опаковките и листовката се подчертават или маркират променените думи в настоящия текст в таблицата по-горе или се представя отделно приложение
7	For SPC, labelling and package leaflet/insert changes, underline or highlight the changed words presented in the table above or provide as a separate Annex
	Включени са следните предложения за променен текст на информацията за продукта (приложения), където е необходимо:
	The following amended product information text proposals (Annexes) are included, where applicable:
	Кратка характеристика на продукта
	Summary of Product Characteristics
	Данни върху опаковките
	Labelling
	Листовка
	Package leaflet/insert
	Макети на опаковки8
	Mock-ups8
	Проби8
	Specimens8
	8 Виж приложение № 20
	8 See Chapter 7 of Volume 2A or 6A of the Notice to Applicants
	Декларация на заявителя за промени Тип IA или Тип IБ:
	Declaration of the Applicant for Type IA or Type IB:
	С настоящoто представям уведомление горното разрешение за употреба/удостоверение за регистрация да бъде променено в съответствие с посочените по-горе предложения. Декларирам, че (посочват се съответните декларации):
	I hereby submit a notification for the above Marketing Authorisation/Certificate for registration to be varied in accordance with the proposals given above. I declare that (Please tick the appropriate declarations):
	Няма други промени освен посочените в заявлението (с изключение на отнасящите се за други промени, подавани паралелно; такива паралелни промени трябва да бъдат посочени като "Друго заявление(я)")
	There are no other changes than those identified in this application (except for those addressed in other variations submitted in parallel; such parallel variations should be specified under 'Other Application(s)')
	Промяната(ите) няма да окажат неблагоприятно влияние върху качеството, ефективността или безопасността на продукта
	The change(s) will not adversely affect the quality, efficacy or safety of the product
	Всички условия, определени за съответното уведомление(я), са изпълнени
	All conditions as set for the notification(s) concerned are fulfilled
	Подадени са всички изисквани документи, които са посочени за съответното уведомление(я)
	The required documents as specified for the notification(s) concerned have been submitted
	Платени са съответните такси
	Where applicable, national/EMEA fees have been paid
	Уведомлението е подадено едновременно в референтната и в засегнатите държави членки (за продукти по процедура по взаимно признаване) или едновременно в ЕМЕА и на докладчика (за продуктите по централизирана процедура)
	This notification has been submitted simultaneously in RMS and all CMSs (for products within the Mutual Recognition Procedure) or both to EMEA and Rapporteur only (for products within the Centralised Procedure)

Промяната ще бъде въведена от:	Следващ производствен цикъл/следващо отпечатване:
Change will be implemented from:	Next production run/next printing
	Дата: ______________________
	Date:

Декларация на заявителя за промяна Тип II:

Declaration of the Applicant for Type II:

С настоящoто представям заявление горното разрешение за употреба/удостоверение за регистрация да бъде променено в съответствие с посочените предложения. Декларирам, че (посочват се съответните декларации):

I hereby submit an application for the above MA/Certificate for registration to be varied in accordance with the proposals given above. I declare that (Please tick the appropriate declarations):

Няма други промени, освен посочените в заявлението (с изключение на отнасящите се за други промени, подавани паралелно; такива паралелни промени трябва да бъдат посочени като "Друго заявление(я)")

There are no other changes than those identified in this application (except for those addressed in other variations submitted in parallel; such parallel variations have to be specified under 'Other Application(s)'); other variations submitted in parallel; such parallel variations have to be specified under 'Other Application(s)')

Платени са съответните такси

Where applicable, national/EMEA fees have been paid

Заявлението е подадено едновременно в референтната и в засегнатите държави членки (за продукти по процедура по взаимно признаване) или едновременно в ЕМЕА и на докладчика (за продуктите по централизирана процедура)

This application has been submitted simultaneously in RMS and all CMSs (for products within the Mutual Recognition Procedure) or both to EMEA and all CPMP/CVMP members (for products within the Centralised Procedure)

Промяната ще бъде въведена от:	Следващ производствен цикъл/следващо отпечатване:
Change will be implemented from:	Next production run/next printing
	Дата: ______________________
	Date:

Платени такси Сума
Fees paid (if applicable) Amount
______________________________________________________
Посочва се категорията такси
Please specify fee category
___________________________________
Основен подписващ9 ____________________	Длъжност ________________________
Main Signatory9	Status (Job title)
Име _________________________________	Дата _______________________________
Print name	Date
Втори подписващ __________________________	Длъжност ________________________
Second Signatory	Status (Job title)
Име _________________________________	Дата _______________________________
Print name	Date

9 Основният подписващ е задължителен

9 The main signatory is mandatory

Номер на промяната при процедура по взаимно признаване: _/_/____/___/__/__

Mutual Recognition Variation Number:

Име на лекарствения продукт: __________________

Name of the Medicinal Product:

Номер(а) на разрешението(ята) за употреба/регистрационен номер(а):________________

Marketing Authorisation Number(s)/Registration Number(s):

Само за официално ползване

(For Official Use Only)

УВЕДОМЛЕНИЕ ДО ЗАЯВИТЕЛЯ ЗА ПРОМЯНА ТИП II

NOTIFICATION TO APPLICANT FOR TYPE II VARIATION

При бъдеща кореспонденция се цитира номерът на промяната по процедурата по взаимно признаване, името на продукта и номерът на разрешението за употреба/регистрационният номер

Please quote the MR Variation number, the name of the medicinal product and the MA/Registration number in any future correspondence

	Получено е валидно заявление в ИАЛ и където е приложимо, във всички засегнати държави-членки
	A valid application has been received by the Competent Authority and where applicable by all Concerned Member States
	Таксите са платени (само за национална процедура) ____________
	Fees paid (for National use)
	Дата за начало на процедурата: ________________
	Procedure start date is
	Невалидно заявление (причините са посочени по-долу)
	Application invalid (reasons below)
	Изисква се допълнителна информация, посочена подробно по-долу
	Supplementary information is requested as detailed below
	Моля да се отговори до: __________________________________ (дата)

	 
	Please respond by
	(date)

	Изпълнителната агенция по лекарствата е съгласна с вашето искане за промяна в разрешението за употреба/удостоверението за регистрация
	The Competent Authority consents to your request to vary the Marketing Authorisation/Certificate for registration
	Изпълнителната агенция по лекарствата отхвърля искането ви за промяна в разрешението за употреба/удостоверението за регистрация (причините са nосочени по-долу)

The Competeпt Authority refuses your request to vary the Marketing Authorisation/Certificate for registration (reasons below)

Подпис: ________________________________	Дата: _____________________________________
Signed	Date
Държава членка/Агенция: _____________________	Лице за контакти: _______________________________
Member State/Agency	Contact

Допълнителна информация/Причини:

Supplementary information requested on / Reasons:

Приложение № 14 към чл. 17, ал. 6

Допълнителна документация за промяна в разрешение за употреба/удостоверение за регистрация, свързана с основно досие на активно вещество

1. Писмо за достъп до основното досие на активното вещество съгласно приложение № 2.3.

2. Придружително писмо за основното досие на активното вещество, съдържащо следната информация, като се ползва представеният модел:

а) табличен списък, обобщаващ промените, извършени от първото съставяне на основното досие на активното вещество;

б) съпоставка на старото и новото съдържание на основното досие на активното вещество;

в) информация дали промяната вече е приета, отказана или оттеглена от друга държава членка;

г) имената на съответните заявители, притежатели на разрешения за употреба и разрешенията за употреба;

д) посочване на новата част на заявителя и/или част с ограничен достъп със съответните номера на версиите;

е) актуализирано общо резюме на качеството/експертен доклад.

Част от придружително писмо за основно досие на активно вещество

Това основно досие на активно вещество се подава във връзка със заявление за промяна в разрешение за употреба:

Номер на процедурата:

Име на продукта:

Име на заявителя/притежателя на разрешението за употреба по съответното заявление:

Засегнати държави членки при взаимно признаване:

И описва промени в производствения процес и спецификациите на активното вещество (или на едно от активните вещества) в това заявление за промяна на разрешение за употреба.

Име на активното вещество:

Номерът на версията на това основно досие на активното вещество е:

- номер на версията на частта на заявителя:

- номер на версията на частта с ограничен достъп:

Това основно досие на активно вещество е подавано преди за оценка със заявление за разрешаване за употреба/промяна на разрешение за употреба на лекарствен продукт в Европейския съюз:

Не

Да, по следната национална, централизирана, децентрализирана или процедура по взаимно признаване:

Номер на националната, централизираната, децентрализираната или процедурата по взаимно признаване:

Номер на разрешението и дата на одобряване на съответните продукти:

Докладчик или референтна държава членка:

Засегнати държави членки при взаимно признаване/децентрализирана процедура:

Номер на версията на частта на заявителя:

Номер на версията на частта с ограничен достъп:

Забележка.

Информацията, отбелязана с курсив, може да не се попълва, ако не е известна.

Информацията, отбелязана с нормален шрифт, се изисква задължително.

Приложение № 15 към чл. 18, т. 1

Вх. №/дата

ЗАЯВЛЕНИЕ ЗА ИЗМЕНЕНИЕ

на текста и/или оформлението на опаковка и/или листовка,

което не е свързано с промяна в кратката характеристика на продукта

Application for a change to labels and/or patient information leaflets not connected with changes to the SPC

Име (свободно избрано):	Име и адрес на притежателя на разрешението
(Invented) name	за употреба/ удостоверението за регистрация:
	Name and address of MA/Certificate of registration
На кирилица (cyrillic):	holder:
На латиница (latin):
Активно вещество(а):	Име и адрес на лицето за контакт:
Active substance(s):	Name and address of Contact1:
Лекарствена форма(и) и количество(а) на	Телефонен номер:
активното вещество(а) в дозова единица,	Telephone number:
%, определена маса или обем:
Pharmaceutical form(s) and strength(s):	Факс №:
	Fax number:
№ на разрешението(ята) за употреба или
регистрационен(ни) номер(а):
MA/Registration number(s)	Eлектронна поща:
Фармакотерапевтична класификация	E-mail:
(Група + АТС код)
Pharmacotherapeutic classification
(Group +ATC code):

Предложено изменение на (отбелязва се):
Changes proposed to (please tick)
Опаковка:	първична	вторична
Packaging	immediate	outer
Текст/Text
Оформление/Layout
Листовка:
Leaflet
Текст/Text
Оформление/Layout

ДРУГО ЗАЯВЛЕНИЕ/Я (Представя се кратка информация за всяка протичаща промяна или друга промяна(и), подадени паралелно, или за заявление(я) за подновяване или за разширяване)

OTHER APPLICATION(S) (Please provide brief information on any ongoing variation or other variation(s) submitted in parallel, or renewal application(s), or line-extension(s))

ОСНОВАНИЕ ЗА ИЗМЕНЕНИЕТО (Представя се кратко обяснение за предлаганите изменения на текста и/или оформлението на опаковката(ите) и/или листовката). Представят се три копия на одобрените макети с цветовото им оформление и отбелязване на промяната, както и три преработени макета с цветовото им оформление, които са подписани с посочване на датата на всяка страница.

BACKGROUND (Please give brief background explanation for the proposed changes to the label and/or leaflet). Provide two copies of the approved colour mock-ups with changes highlighted and two clean revised colour mock-ups signed and dated on each page).

НАСТОЯЩО (Посочва се точната формули-	ПРЕДЛОЖЕНИЕ (Посочва се точната формули-
ровка и/или оформлението в настоящата(ите)	ровка и/или оформлението в предложената(ите)
опаковка(и) и/или листовка)	опаковка(и) и/или листовка)
PRESENT (Please specify the precise wording	PROPOSED (Please specify the precise wording
and/or layout in the current label and/or leaflet)	and/or layout in the proposed label and/or leaflet)

Декларация на заявителя при изменение на текста и/или оформлението на опаковка и/или листовка, което не е свързано с промяна в кратката характеристика на продукта

Declaration of the applicant for a change to labels and/or patient information leaflets not connected with changes to the SPC

С настоящото представям уведомление текстът и/или оформлението на опаковката(ите) и/или листовката съгласно горното разрешение за употреба/удостоверение за регистрация да бъдат променени в съответствие с посочените по-горе предложения. Декларирам, че (отбелязва се):

I hereby submit a notification for the labels and/or leaflet of the above Product Authorisation to be varied in accordance with the proposals given above. I declare that (please tick):

Няма други изменения освен посочените в заявлението (с изключение на отнасящите се за други промени, подавани паралелно; такива паралелни промени трябва да бъдат посочени като "Друго заявление(я)"

There are no other changes than those identified in this application (except for those addressed in other variations submitted in parallel; such parallel variations should be specified under 'Other Application(s)')

Изменението(ята) не оказва влияние върху кратката характеристика на продукта

The change(s) do not affect the Summary of Product Characteristics

Промяната(ите) няма да окажат неблагоприятно влияние върху качеството, ефективността или безопасността на продукта

The change(s) will not adversely affect the quality, efficacy or safety of the product

Необходимите документи за даденото(ите) уведомление(я) са представени

All the required documents for the notification(s) concerned have been submitted

Платени такси Сума:

Fees paid (if applicable) Amount:

Изменението ще бъде въведено от:

Change will be implemented from:

Следващ производствен цикъл/следващо отпечатване (приблизителна дата):

Next production run/next printing (approximate date):

Дата: ______________________

Date:

Име на заявителя: __________________	Подпис: _______________
Name of the applicant	Signature:
Длъжност: _______________________	Дата: _________________
Status (Job title):	Date:

Приложение № 16 към чл. 19, т. 1

	Вх. №/дата

ЗАЯВЛЕНИЕ ЗА ПРЕХВЪРЛЯНЕ НА ПРАВАТА ВЪРХУ РАЗРЕШЕНИЕ ЗА УПОТРЕБА НА ЛЕКАРСТВЕН ПРОДУКТ

Application for transfer of a Marketing Authorisation for a medicinal product

Име (свободно избрано):

Name of the medicinal product (as is specified on the Marketing Authorisation)

На кирилица (cyrillic):

На латиница (latin):

Лекарствена форма:	Количество(а) на активното вещество в дозова
Dosage form	единица, определена маса или обем
	Strength/s

Активно(и) вещество(а):	Регистрационен(и) номер(а):
Active substance	Marketing Authorisation number
№ разрешението за употреба:
Marketin Authorisation number:

Заявител = Настоящ притежател на разрешението за употреба

Applicant = Current Marketing Authorisation holder

Фирма (име) / (Company) Name:

Лице за кореспонденция / Person entitled to communicate on behalf of the company:

Адрес / Address:

Държава/ Country:

Телефон/ Telephone:

Факс/fax:

Електронна поща/E-Mail:

Упълномощено лице за кореспонденция от името на настоящия притежател на разрешението за употреба

Person authorised for communication on behalf of the current Marketing Authorisation holder

Фирма (име) / (Company) Name:

Лице за кореспонденция / Person entitled to communicate on behalf of the company:

Адрес / Address:

Държава/ Country:

Телефон/ Telephone:

Факс/fax:

Електронна поща/E-Mail:

Предлаган притежател на разрешението за употреба

Proposed Marketing Authorisation holder

Фирма (име) / (Company) Name:

Лице за кореспонденция / Person entitled to communicate on behalf of the company:

Адрес / Address:

Държава/ Country:

Телефон/ Telephone:

Факс/fax:

Електронна поща/E-Mail:

Упълномощено лице за кореспонденция от името на предлагания притежател на разрешението за употреба

Person authorised to communication by the proposed Marketing Authorisation holder

Фирма (име) / (Company) Name:

Лице за кореспонденция / Person entitled to communicate on behalf of the company:

Адрес / Address:

Държава/ Country:

Телефон/ Telephone:

Факс/fax:

Електронна поща/E-Mail:

Обосновка на предлаганото прехвърляне

Justification for the proposed transfer

Дата, от която прехвърлянето ще влезе в сила

Date when transfer should become effective

Квалифицирано лице по лекарствена безопасност от страна на предлагания притежател на

разрешението за употреба

Qualified person for pharmacovigilance of the proposed holder

Име / Name:

Фирма / Company name:

Адрес / Address:

Държава / Country:

Денонощен телефон / 24 h Telephone:

Факс/Facsimile:

Електронна поща/E-Mail:

Научно звено за информация от страна на предлагания притежател на разрешението за употреба

Scientific information service of the proposed holder

Име на лицето за кореспонденция / Name of contact person:

Фирма / Company name:

Адрес / Address:

Държава / Country:

Денонощен телефон / 24 h Telephone:

Факс / Facsimile:

Електронна поща/E-Mail:

Приложена документация
Submitted documentation
Документ за платена такса
Proof of payment of the administrative fee
Декларация от предложения притежател		Декларация от настоящия притежател
на разрешението за употреба - по образец 1		на разрешението за употреба - по образец 2
Declaration of the proposed Marketing		Declaration of the current Marketing
Authorisation holder - annex 1		Authorisation holder - annex 2
Пълномощно на упълномощеното лице за		Биография на квалифицираното лице по
кореспонденция от името на предлагания		лекарствена безопасност
притежател на разрешението за употреба
Written authority of the person authorised to		Curriculum Vitae of the qualified person for
communication by the proposed Marketing		pharmacovigilance
Authorisation holder
Кратка характеристика на продукта на		Предложение за листовка на български език
български език
Summary of Product Characteristics in Bulgarian		Proposal for Patient Information Leaflet in Bulgarian
Предложения за макети на първична и
вторична опаковка на български език
Proposed labelling in Bulgarian
Други документи		Посочете:
Other documents		Specify:

Декларирам, че приложените кратка характеристика на продукта, листовка и опаковка са идентични с последните одобрени преди прехвърляне на правата освен промените в данните относно притежателя на разрешението за употреба.

It is hereby declared that the submitted data are true, that the submitted proposed texts of Summary of Product Characteristics, Patient Information Leaflet and labelling are, except changes in data on Marketing Authorisation holder, identical with the last approved version of these documents prior to the transfer of registration.

Дата	Подпис на заявителя или упълномощено от него лице
Date	Signature of the applicant, or person authorized by him

	Име, фамилия / First name, family name:
	Адрес / Address:
Oбразец 1

Декларация от предлагания притежател на разрешението за употреба

Declaration of the proposed Marketing Authorisation holder

Долуподписаният ... ... ... ... ... ... ... ... (име, фамилия на предлагания притежател на разрешението за употреба) ... ... ... ... ... ... ... ... .. (адрес), в качеството си на предлаган притежател на разрешението за употреба на продукта ... ... ... ... ... ... ... ... ... .. (име, количество на активното вещество в дозова единица, определена маса или обем; лекарствена форма) ... ... ... ... ... ... ... .. (регистрационен номер), декларирам , че съм съгласен да ми бъдат прехвърлени правата върху разрешението за употреба на горепосочения продукт от страна на настоящия притежател на разрешението за употреба ... ... ... ... ... ... ... .. (име, фамилия на предлагания притежател на разрешението за употреба) ... ... ... ... ... ... .. (адрес), считано от ... ... ... ... . (дата).

Декларирам, че ми е предоставен достъп до пълното и осъвременено досие на горепосочения лекарствен продукт, идентично на досието, подадено в Изпълнителната агенция по лекарствата при разрешаването за употреба, както и следващи промени в разрешението, и че това досие ще бъде на мое разположение от датата на прехвърляне на правата. Лекарственият продукт ще бъде разпространяван на българския пазар в съответствие с условията на разрешението за употреба, издадено на предишния притежател преди прехвърлянето на правата, с изключение на данните за притежателя на разрешението за употреба.

Декларирам, че при издаване на заповед за одобряване на прехвърлянето ще поема всички права и задължения на предишния притежател на разрешението за употреба, считано от датата на прехвърляне, вписана в заповедта.

I ... ... ... ... ... ... ... ... (name and address of the proposed Marketing Authorisation holder) ... ... ... ... ... .., as the proposed holder of the Marketing Authorisation for the product ... ... ... . (name, strength, dosage form, reg. no.) ... ..., hereby declare that I agree to the transfer of the Marketing Authorisation for the above product from the current holder ... ... ... ... ... .(name and address of the current Marketing Authorisation holder) ... ... ... to myself with effect from ... ... ... ... . (date) ... ...

I declare that I have been provided with access to the complete and updated dossier of the above mentioned product identical to the dossier submitted to the BDA within Marketing Authorisation procedure and follow up changes of Marketing Authorisation and that this dossier will be at my full disposal from the date of transfer. The medicinal product will be put on the Bulgarian market in compliance with conditions of the Marketing Authorisation relevant for the previous Marketing Authorisation holder before the Marketing Authorisation was transferred, with the exception of data on the Marketing Authorisation holder.

I am aware that in case the Decision on transfer of Marketing Authorisation is issued I enter into rights and obligations of the previous Marketing Authorisation holder as of the effective date of transfer indicated in the Decision.

Дата:	Подпис:
Date	signature

Oбразец 2

Декларация от настоящия притежател на разрешението за употреба

Declaration of the current Marketing Authorisation holder

Долуподписаният ... ... ... ... ... ... ... (име, фамилия на настоящия притежател на разрешението за употреба) ... ... ... ... ... ... ... ... ... (адрес), в качеството си на настоящ притежател на разрешението за употреба на продукта ... ... ... ... ... ... ... .. (име, количество на активното вещество в дозова единица, определена маса или обем; лекарствена форма) ... ... ... ... ... ... . (регистрационен номер), декларирам, че съм предоставил достъп на предлагания притежател на разрешението за употреба до пълното и осъвременено досие на горепосочения лекарствен продукт, идентично на досието, подадено в Изпълнителната агенция по лекарствата при разрешаването за употреба, както и следващи промени в разрешението, и че това досие ще му бъде предадено от датата на прехвърляне на правата.

I, ... ... ... ... ... ... ... ... ... (name and address of the current Marketing Authorisation holder) ... ... ... as the current Marketing Authorisation holder for the product ... ... ... ... ... ... (name, strength, dosage form, reg. no.) ... ... ... .hereby declare that I have provided the proposed Marketing Authorisation holder with access to the complete and updated dossier of the above mentioned product which is identical to the dossier submitted to the BDA within Marketing Authorisation procedure and follow up changes of Marketing Authorisation and that this dossier will be handed to him on the effective date of transfer.

Дата:	Подпис:
Date	signature

Приложение № 17 към чл. 19, т. 2

Документация за прехвърляне на правата върху разрешение за употреба на лекарствен продукт

За прехвърляне на правата върху разрешение за употреба на лекарствен продукт е необходимо следното:

1. Да се представи декларация от юридическото лице/обединението, на чието име ще се издаде разрешение за одобряване на прехвърлянето, че настоящият притежател на разрешението за употреба му е предоставил цялото досие на лекарствения продукт, осъвременено към момента на прехвърлянето.

2. Да се представи декларация от настоящия притежател на разрешението за употреба, че цялото досие на лекарствения продукт, осъвременено към момента на прехвърлянето, е предоставено на юридическото лице/обединението, на чието име ще се издаде разрешение за одобряване на прехвърлянето.

3. Да се посочи датата, на която юридическото лице/обединението, на чието име ще се издаде разрешение за одобряване на прехвърлянето, поема от предишния притежател на разрешението за употреба всички отговорности, свързани с лекарствения продукт, без това да предрешава крайното решение на Изпълнителната агенция по лекарствата.

4. Да се представят данни, доказващи, че юридическото лице/обединението, на чието име ще се издаде разрешение за одобряване на прехвърлянето, е в състояние да осъществява всички отговорности на притежател на разрешение за употреба, по-специално:

а) да се посочи квалифицираното лице по лекарствена безопасност заедно с адрес и номер на телефон и факс, като се приложи негова биография;

б) да се посочи адрес и номер на телефон и факс на научното звено, отговарящо за информацията относно лекарствения продукт;

в) да се представи пълномощно на упълномощеното лице за контакт.

5. Да се представят на български език кратка характеристика на продукта, макети на първична и вторична опаковка и листовка, в които са отразени данните на юридическото лице/обединението, на чието име ще се издаде разрешение за одобряване на прехвърлянето.

Приложение № 18 към чл. 20, ал. 1, т. 1

	Вх. №/дата

ЗАЯВЛЕНИЕ ЗА ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

APPLICATION FOR RENEWAL OF A MARKETING AUTHORISATION

НАЦИОНАЛНА ПРОЦЕДУРА ПРИ		НОМЕР НА ПРОЦЕДУРАТА ПО ВЗАИМНО
ПРОЦЕДУРА ПО ВЗАИМНО		ПРИЗНАВАНЕ1:
ПРИЗНАВАНЕ		MRP procedure number1
national authorisation in MRP
ЦЕНТРАЛИЗИРАНА ПРОЦЕДУРА
community authorisation
НАЦИОНАЛНА ПРОЦЕДУРА (само)
national authorisation Only

Референтна държава членка

Reference Member State:

	AT
	BE
	BG
	CY
	CZ
	DE
	DK
	EE
	EL
	ES
	FI
	FR
	HU
	IE
	IS

	IT
	LI
	LT
	LU
	LV
	MT
	NL
	NO
	PL
	PT
	RU
	SE
	SI
	SK
	UK

Засегнати държави членки

Concerned Member State(s)

	AT
	BE
	BG
	CY
	CZ
	DE
	DK
	EE
	EL
	ES
	FI
	FR
	HU
	IE
	IS
	 

	IT
	LI
	LT
	LU
	LV
	MT
	NL
	NO
	PL
	PT
	RU
	SE
	SI
	SK
	UK
	 

НЯМА

NONE

Продуктът на пазара ли е?	Да Yes Не No	Ако да, в кои държави членки2?
Is the product currently marketed?		If yes, in which Member States2?

	AT
	BE
	BG
	CY
	CZ
	DE
	DK
	EE
	EL
	ES
	FI
	FR
	HU
	IE
	IS
	 

	IT
	LI
	LT
	LU
	LV
	MT
	NL
	NO
	PL
	PT
	RU
	SE
	SI
	SK
	UK
	 


Име (свободно избрано):	Име и адрес на притежателя на разрешението
(Invented)Name:	за употреба:
	Name and address of MA holder:
На кирилица (cyrillic):	Име и адрес на лицето за контакт4:
	Name and address of Contact4:
На латиница (latin):

Активно вещество(а):	Телефон №:
Active substance(s):	Telephone number:

Фармакотерапевтична класификация
(група + ATC код):	Факс №:
Pharmacotherapeutic classification	Fax number:
(Group + ATC code):
Лекарствена форма(и) и количество(а) активно	Електронна поща:
вещество(а) в дозова единица3, определена	E-mail:
маса или обем:
Pharmaceutical form(s) and strength(s)3:
Път(ища) на въвеждане:	Заявител:
Route(s) of administration3:	Applicant's reference:
№ на разрешението за употреба:
Регистрационен номер(а):
MA number(s) 3:

1	Номерът се попълва от притежателя на разрешението за употреба, като се посочва точният пореден номер на Процедурата по взаимно признаване, съгласно "Бележки към заявителите" (Notice to Applicants), том 2А, глава 2, раздел 7 (Система за номериране на процедурите по взаимно признаване), публикувани на страницата на Европейската комисия в интернет (http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/homev2.htm )
1	Number to be completed by the Marketing Authorisation Holder, reflecting the correct sequential Mutual Recognition
	Procedure Number according to Volume 2A, Chapter 2, 7. Numbering System for the Procedures for Mutual Recognition as published on the Website of the European Commission (http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/homev2.htm)
2	За продукти, разрешени по централизирана процедура, трябва да се представи в отделно допълнение списък на европейските държави членки/ Норвегия/ Исландия, където продуктът е на пазара
2	For centrally authorised products a list of EU Member States / Norway / Iceland where the product is on the market should be provided in a separate appendix
3	За продукти, разрешени по централизирана процедура, тази информация, включително видът на опаковката(ите) и количество в опаковка(и), трябва да се представи в табличен вид в отделно допълнение (Допълнение А към становището на СРМР)
3	For centrally authorised products this information, including packaging and pack size(s), should be provided in tabular format in a separate appendix (cf. Annex A to CHMP Opinion)
4	Както е описано в заявлението за разрешаване за употреба. Ако има разлика, да се приложи пълномощно
4	As specified in section 2.4..3 in Part 1 A. If different, attach letter of authorisation

Дата на първо разрешаване за употреба в	Дата на първо разрешаване за употреба в
референтната държава членка/Европейския	България:
съюз:	Date of first authorisation in the Concerned Member
Date of first authorisation in Reference Member	State to which this application is made:
State/Community:

Дата на изтичане валидността на разрешението	Дата на изтичане валидността на разрешението за
за употреба в референтната държава членка/	употреба в България:
Европейския съюз:	Date of expiry of current authorisation in the Concerned
Date of expiry of current authorisation in Reference	Member State:
Member State/Community:
	Предложена обща дата за подновяване:
	Proposed Common Renewal Date:

ОДОБРЕНИ ПРОИЗВОДИТЕЛИ

Approved manufacturers

Производител(и) (или вносител), получил разрешение по чл. 146 ЗЛПХМ и отговорен за освобождаване на партиди в Европейското икономическо пространство в съответствие с чл. 163 ЗЛПХМ и чл. 40 и 51 от Директива 2001/83/ЕО, посочен(и) в листовката или в разрешението за употреба

Authorised manufacturer(s) (or importer) responsible for batch release in the EEA (in accordance with Articles 146 and 163 of Law of Medicinal Products for Human Medicine (LMPHM) and Articles 40 and 51 of Directive 2001/83 EO (as shown in the package leaflet and where applicable in the labelling or Annex II of the Decision)

Име на фирмата:

Company Name:

Адрес:

Address

Държава:

Country:

Телефон:	Факс:	Електронна поща:
Telephone:	Telefax:	E-mail:

Ако има повече от един производител, отговорен за освобождаване на партиди, данните за всеки трябва да се представят по същия начин в полето за текст по-долу.

Further manufacturers responsible for batch release can be detailed in the text field below, in the same format as shown above.

За кръвни продукти и ваксини:

Държавна лаборатория или лаборатория, извършваща оценка и изпитване във връзка с официалното освобождаване на партиди по чл. 69 и 70 ЗЛПХМ и чл. 111(1), 113, 114 (1) (2) и 115 от Директива 2001/83/ЕО

For blood products and vaccines:

State laboratory or laboratory designated for official batch release, as accordance with Articles 69 and 70 of LMPHM and Articles 111(1), 113, 114 (1)-(2) and 115 of Directive 2001/83/EC.

Име:

Name:

Адрес:

Address:

Държава:

Country:

Телефон:	Факс:	Електронна поща:
Telephone:	Telefax:	E-mail:

Further manufacturers responsible for batch release can be detailed in the text field below, in the same format as shown above.

Място(а) в Европейското икономическо пространство или в държави със споразумение за взаимно признаване или други мерки на Европейския съюз, където се осъществява контрол/изпитване на партиди, съгласно чл. 163 ЗЛПХМ и чл. 51 от Директива 2001/83/ЕО, ако се различава от горепосоченото:

Site(s) in EEA or in countries where an MRA or other Community arrangements apply, where batch control/testing takes place, as required by Article 163 of LMPHM and Article 51 of Directive 2001/83/EC, if different from above:

Име на фирмата:

Company Name:

Адрес:

Address:

Държава:

Country:

Телефон:	Факс:	Електронна поща:
Telephone:	Telefax:	E-mail:

Ако има повече от едно място, данните за всяко трябва да се представят по същия начин в полето за текст по-долу.

Further sites can be detailed in the text field below, in the same format as shown above.

Производител(и) на лекарствения продукт и място(а) на производство (включително местата за производство на разредителя и разтворителя):

Manufacturer(s) of the medicinal product and site(s) of manufacture (including diluent and solvent manufacturing sites):

Име на фирмата:

Company Name:

Адрес:

Address:

Държава:

Country:

Телефон:	Факс:	Електронна поща:
Telephone:	Telefax:	E-mail:

Кратко описание на операциите, извършвани от производителя на лекарствената форма/извършващи опаковане и т.н.

Brief description of functions performed by manufacturer of dosage form/assembler, etc:

Ако има повече от един производител, данните за всеки трябва да се представят по същия начин в полето за текст по-долу.

Further manufacturers can be detailed in the text field below, in the same format as shown above.

Производител(и) на активното вещество(а)

Manufacturer(s) of the active substance(s)

Забележка. Трябва да се посочат всички места на производство, участващи в производствения процес на всеки източник на активното вещество. Данни само за брокери и доставчици не са достатъчни

Note: All manufacturing sites involved in the manufacturing process of each source of active substance should be listed. Broker or supplier details alone are not sufficient

Име на фирмата:

Company Name:

Адрес:

Address:

Държава:

Country:

Телефон:	Факс:	Електронна поща:
Telephone:	Telefax:	E-mail:

Ако има други производители на активни вещества, данните за всеки се представят по същия начин в полето за текст по-долу.

Further active substance manufacturers can be detailed in the text field below, in the same format as shown above.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ (АКТИВНИ И ПОМОЩНИ ВЕЩЕСТВА)

Qualitative and quantitative composition in terms of the active substance(s) and the Excipient(s)

Трябва да се отбележи за какво количество се отнася този състав (напр. 1 капсула). Активните вещества се описват отделно от помощните вещества

A note should be given as to which quantity the composition refers (e.g. 1 capsule). List the active substance(s) separately from the excipients

Име на активното вещество*(а)	Количество	Единица	Стандарт или монография,
Name of active substance*(s)	Quantity	Unit	на които отговаря
			Monograph standard
Име на помощното вещество*(а)	Количество	Единица	Стандарт или монография, на
Name of excipient*(s)	Quantity	Unit	които отговаря
			Monograph standard

*Да се посочи само едно име, като се спазва следният ред на приоритет: Международно непатентно име (INN), име в Европейска фармакопея, национална фармакопея, общоприето име, научно име. Активното вещество се обявява чрез неговото препоръчано Международно непатентно име (rec-INN), съпроводено от неговата форма (сол или хидрат), ако е в такава форма.

*Only one name should be given, in the following order of priority: INN, Ph. Eur., National Pharmacopoeia, common name, scientific name. The active substance should be declared by its recommended INN, accompanied by its salt or hydrate form if relevant.

Данните за евентуални излишъци не трябва да се включват в таблицата със състава, а се посочват по-долу:

- активно вещество(а)

- помощно вещество(а)

Details of any overages should not be included in the formulation but stated below:

- active substance(s)

- excipient(s)

(Ако се предлагат промени в информацията за продукта (кратката характеристика на продукта, опаковката и/или листовката), трябва да се вземат под внимание въпросите, повдигнати от експерта, и да се посочат точно настоящият текст и предлаганият текст, като се подчертаят променените думи. Възможно е такъв списък да бъде приложен към заявлението като отделен документ.)

(If revised product information (SPC, Labelling and/or Package Leaflet) is proposed to take account of issues raised by the expert, specify the precise present and proposed wording, underlining or highlighting the changed words. Alternatively, such listing may be provided as a separate document attached to the application form.)

НАСТОЯЩ ТЕКСТ В ИНФОРМАЦИЯ ЗА	ПРЕДЛАГАН ТЕКСТ В ИНФОРМАЦИЯ ЗА
ПРОДУКТА	ПРОДУКТА
PRESENT PRODUCT INFORMATION TEXT	PROPOSED PRODUCT INFORMATION TEXT

ДОКУМЕНТИ, ПРИЛОЖЕНИ КЪМ ЗАЯВЛЕНИЕТО

DOCUMENTS APPENDED TO THIS APPLICATION

Модул 1:

Module 1:

1.0.	Придружително писмо
	Cover Letter
1.1.	Изчерпателно съдържание
	Comprehensive table of content
1.2.	Заявление за подновяване със следните приложения:
	Renewal Application Form with the following annexes:
	Списък в табличен формат на всички разрешени за употреба разновидности на продукта,
	за които се иска подновяване
	A list of all authorised product presentations for which renewal is sought in tabular format
	Данни на лицата за контакт:
	Details on contact persons:
	• Квалифицирано лице в Европейското икономическо пространство по лекарствена
	безопасност
	Qualified person in the EEA for Pharmacovigilance
	• Лице за контакт в Европейското икономическо пространство при отклонения в
	качеството на продукта и при изтеглянето му от пазара
	Contact person in the EEA with overall responsibility for product defects and recalls
	• Лице за контакт от научно звено в Европейското икономическо пространство,
	отговарящо за информацията относно лекарствения продукт
	Contact person for scientific service in the EEA in charge of information about the medicinal
	product
	• Списък на държавите в Европейското икономическо пространство, в които продуктът
	е на пазара, като за всяка държава се посочва кои разновидности на продукти са пуснати на
	пазара и на коя дата
	List of EU Member States / Norway / Iceland where the product is on the market and indicating
	for each country which presentations are marketed and the launch date
	Хронологичен списък на всички заявления, подадени след разрешаването за употреба или
	след последното подновяване (списък на всички одобрени или в процедура на разглеждане
	промени Тип IA/IБ и Тип II, разширявания на обхвата на разрешението, изменения съгласно
	чл. 18 от Наредбата по чл. 42 ЗЛПХМ и чл. 61(3) от Директива 2001/83/ЕО, спешни мерки за
	безопасност), като се посочва номерът на съответната процедурата (където е приложимо),
	датата на подаване, датата на одобрение (ако са одобрени) и кратко описание на промяната
	Chronological list of all post-authorisation submissions since grant of the Marketing authorisation or
	last renewal: a list of all approved or pending Type IA/IB and Type II variations, Extensions, Art. 18
	of the Regulation according Art. 42 of LMPHM and Art 61(3) of Directive 2001/83/EC Notifications,
	USR, giving the procedure number (where applicable), date of submission, date of approval (if approved)
	and brief description of the change.
	Хронологичен списък на последващите мерки, и само за централизирани процедури - някои
	специфични задължения, които са подадени след получаване на разрешение за употреба или
	последно подновяване, като се посочва обхват, състояние, дата на подаване и дата на разре-
	шаване на проблема (ако е приложимо)
	Chronological list of Follow-up measures, and for Community Authorisations only, any Specific
	Obligations submitted since grant of marketing authorisation or last renewal indicating scope, status,
	date of submission and date when issue has been resolved (where applicable)
	Преработен списък на всички оставащи последващи мерки/поети задължения след получава-
	не на разрешението за употреба, и само за централизирани процедури - някои специфични
	задължения и подписани за това писма (ако е приложимо)
	Revised list of all remaining Follow-up measures/post-authorisation commitments, and for Community
	Authorisations only any Specific Obligations and signed letter of commitment (where applicable)
	Становище или сертификат (ако е наличен) за съответствие с изискванията на добрата про-
	изводствена практика, но не по-старо от три години, за производителя(ите) на лекарствения
	продукт, посочен(и) в заявлението, издаден от компетентен орган на държава от Европейско-
	то икономическо пространство или от компетентен орган на държава със споразумение за
	взаимно признаване. Препратка към базата данни на EudraGMP ще е достатъчна, когато е
	налична
	A statement, or when available, a certificate of GMP compliance, not more than three years old, for
	the manufacturer(s) of the medicinal product listed in the application issued by an EEA competent
	authority or MRA partner authority. A reference to the Community EudraGMP database will suffice,
	once this is available
	За местата на производство на лекарствения продукт, разположени извън Европейското ико-
	номическо пространство или на територията на държави със споразумение за взаимно приз-
	наване, се представя списък на последните инспекции за добра производствена практика,
	проведени от други компетентни органи, като се посочва датата, инспектиращият
	екип и резултатът от инспекциите
	For manufacturing sites of the medicinal product not located in the EEA or in the territory of an MRA
	partner, a list of the most recent GMP inspections carried out by other authorities indicating the date,
	inspection team and outcome
	Декларация от квалифицираното лице на всеки от притежателите на разрешение за производ-
	ство (намиращи се в Европейското икономическо пространство), изброени в заявлението,
	където активното вещество(а) се използва като изходен материал, че активното вещество(а)
	е произведено в съответствие с ръководствата за добра производствена практика за изходни
	материали, приети от Европейския съюз1
	A declaration by the Qualified Person (QP) of each of the manufacturing authorisation holders (i.e.
	located in the EEA) listed in the application form where the active substance(s) is used as a starting
	material, that the active substance(s) is manufactured in accordance with the guidelines on good
	manufacturing practice for starting materials as adopted by the Community1
	Ако е различно, декларация от квалифицираното лице на притежателя(ите) на разрешението
	за производство, посочено в заявлението като отговорно за освобождаване на партиди, че
	активното вещество(а) е произведено в съответствие с ръководствата за добра производст-
	вена практика за изходни материали, приети от Европейския съюз 5
	Where different, a declaration by the Qualified Person (QP) of the manufacturing authorisation
	holder(s) listed in the application form as responsible for batch release, that the active substance(s)
	is manufactured in accordance with the guidelines on good manufacturing practice for starting materials
	as adopted by the Community5
1.3.1.	Кратка характеристика на продукта, опаковка и листовка
	SPC, Labelling and Package Leaflet
1.3.3.	Мостра (само за централизирани процедури)
	Specimen (for Community Authorisations only)
1.4.	Информация за експерта
	Information about the expert
1.4.1.	Качество (вкл. подписана декларация + биография)
	Quality (incl. Signature + CV)
1.4.2.	Неклинични данни (вкл. подписана декларация + биография) - ако е приложимо (само за
	централизирани процедури)
	Non-clinical (incl. Signature + CV) - if applicable (for Community Authorisations only)
1.4.3.	Клинични данни (вкл. подписана декларация + биография)
	Clinical (incl. Signature + CV)
Модул 2
Module 2
2.3.	Общо резюме на качеството (експертно становище по качеството)
	Quality Overall Summary (Quality Expert Statement)
2.4.	Преглед на неклиничните данни (експертно становище за неклиничните данни) - ако е
	приложимо (само за централизирани процедури)
	Non-clinical Overview (Non-clinical Expert Statement) - if applicable (for Community
	Authorisations only)
2.5.	Преглед на клиничните данни (клинично експертно становище)
	Clinical Overview (Clinical Expert Statement)
Модул 5
Module 5
5.3.6.	Доклади за постмаркетингов опит (периодичен доклад за безопасност и обобщаващ, свързващ
	доклад, ако е приложимо)
	Reports of Post-marketing experience (Periodic Safety Update Report and Summary Bridging Report
	if applicable)

5 Забележка. Когато има повече от едно квалифицирано лице, може да бъде подадена декларация от едно от квалифицираните лица, че активните вещества, използвани като изходен материал, се произвеждат в съответствие с ръководствата за добра производствена практика на изходните материали, приети от Европейския съюз, при условие че:

• От декларацията е ясно, че е подписана от името на всички квалифицирани лица.

• Ангажиментите са уредени с техническо споразумение съгласно наредбата по чл. 152 ЗЛПХМ и глава 7 на Ръководството за ДПП и квалифицираното лице, подписало декларацията, е посочено в споразумението като поемащо отговорността за съответствие с добрата производствена практика на производителите на активното вещество.

5 Note: Where more than one Qualified Person (QP) is involved, a single declaration by one of the QPs that the active substance(s) used as a starting material are manufactured in accordance with the guidelines on good manufacturing practice for starting materials as adopted by Community, may be submitted provided that:

• The declaration makes it clear that it is signed on behalf of all the involved QPs.

• The arrangements are underpinned by a technical agreement as described in the Regulation according Article 152 of LMPHM and Chapter 7 of the GMP Guide and the QP providing the declaration is the one identified in the agreement as taking specific responsibility for the GMP compliance of the active substance manufacturer(s).

С настоящото подавам заявление за подновяване на разрешението за употреба.

Декларирам, че качеството на продукта, по отношение на методите на производство и контрол, е било редовно осъвременявано в съответствие с техническия и научния прогрес чрез процедури за промяна съгласно чл. 60, ал. 1 и чл. 68 ЗЛПХМ и чл. 23 от Директива 2001/83/ЕО или чл. 16 от Регламент (ЕО) № 726/2004.

Продуктът отговаря на актуалните ръководства относно качеството на Комитета за лекарствени продукти за хуманната медицина, където е приложимо. Декларирам, че не са направени никакви други промени в данните за продукта освен одобрените от Изпълнителната агенция по лекарствата.

I hereby make application for the above Marketing Authorisation to be renewed. I declare that the quality of the product, in respect of the methods of preparation and control, has been regularly updated by variation procedure to take account of technical and scientific progress in accordance with Articles 60(1) and 68 of LMPHM and Article 23 of Directive 2001/83/EC or Article 16 of Regulation (EC) No 726/2004. The product conforms with current CHMP/CVMP quality guidelines where relevant. I confirm that no changes have been made to the product particulars other than those approved by the Competent Authority.

Платени такси		Сума/Валута:
Fees paid or will be paid, if applicable		Amount/Currency:

Основен подписващ		Длъжност/Статут
Main Signatory__________________________		Status (Job title) ______________________
Име		Дата
Print name_______________________________		Date
Втори подписващ		Длъжност/Статут
(където е подходящо)		Status (Job title) ______________________
Second Signatory ________________________
(where appropriate)
Име		Дата
Print name_______________________________		Date

Приложение № 19 към чл. 20, т. 2

Документация за подновяване на разрешение за употреба

Представя се обощена версия на досието по отношение на качество, безопасност и ефикасност, включваща всички одобрени промени след издаване на разрешението за употреба. Обобщената версия на досието съдържа най-малко следната документация:

Модул 1:

1.0. Придружително писмо.

1.1. Изчерпателно съдържание.

1.2. Заявление съгласно приложение № 18 със следните приложения:

а) Списък в табличен формат на всички разрешени за употреба разновидности на продукта, за които се иска подновяване.

б) Данни на лицата за контакт:

Квалифицирано лице в Европейското икономическо пространство за лекарствена безопасност.

Лице за контакт, носещо цялостна отговорност при отклонения в качеството на продукта и при изтеглянето му от пазара.

Лице за контакт от научно звено в Европейското икономическо пространство, отговарящо за информацията относно лекарствения продукт.

в) Списък на държавите в Европейското икономическо пространство, в които продуктът е на пазара, като за всяка държава се посочва кои разновидности на продукта са пуснати на пазара и на коя дата (за процедура по взаимно признаване и децентрализирана процедура).

г) Хронологичен списък на всички заявления, подадени след разрешаването за употреба или след последното подновяване (всички одобрени или в процедура на разглеждане промени тип IА/IБ и тип II, разширявания на обхвата на разрешението, изменения съгласно чл. 18, спешни мерки за безопасност), като се посочва номерът на съответната процедура, датата на подаване, датата на одобрение (ако са одобрени) и кратко описание на промяната.

д) Хронологичен списък на последващите мерки/поети задължения след разрешаване за употреба.

е) Становище или сертификат (ако е наличен) за съответствие с изискванията на добрата производствена практика, не по-стар от три години, за производителя(ите) на лекарствения продукт, посочен(и) в заявлението, издаден от компетентен орган на Европейското икономическо пространство или от компетентен орган на държава със споразумение за взаимно признаване. Препратка към базата данни на EudraGMP ще е достатъчна, когато е налична.

ж) За местата на производство на лекарствения продукт, разположени извън Европейското икономическо пространство или на територията на държави със споразумение за взаимно признаване, се представя списък на последните проведени инспекции за добра производствена практика, като се посочва датата, инспектиращият екип и резултатът от инспекциите.

з) Съгласно чл. 160, ал. 1, т. 1 и 2 ЗЛПХМ от притежателите на разрешение за производство се изисква като изходни материали да използват само активни вещества, които се произвеждат в съответствие с ръководствата за добра производствена практика за активни вещества, приети от Европейския съюз. Представят се следните декларации:

Декларация от квалифицираното лице на всеки от притежателите на разрешение за производство, посочени в заявлението, където активното вещество се използва като изходен материал.

Декларация от квалифицираното лице на притежателя(ите) на разрешение за производство, посочено в заявлението като отговорно за освобождаване на партиди.

В тези декларации трябва да се посочи, че всички производители на активни вещества, посочени в заявлението, извършват производствените процеси в съответствие с ръководствата за добра производствена практика за активни вещества (не се отнася за активни вещества, произведени от кръв или кръвни съставки).

1.3. Информация за продукта.

Представят се кратка характеристика на продукта, текстове и мостри на първичната и вторичната опаковка и листовка. При националните процедури се представят и текстовете на листовката и на първичната и вторичната опаковка на английски език, одобрени във всяка държава - членка на Европейския съюз.

1.4. Информация за експерта.

1.4.1. За качеството (включително подписана декларация и биография)

1.4.3. За клиничните данни (включително подписана декларация и биография)

Модул 2:

2.3. Общо резюме на качеството (експертно становище по качеството)

Експертното становище по качеството трябва да включва декларация, че притежателят на разрешението за употреба се съобразява с научния и техническия прогрес по отношение на методите на производство и контрол и че въвежда всички необходими изменения, за да може лекарственият продукт да се произвежда и контролира чрез общоприетите научни методи.

Експертното становище по качеството трябва да включва още:

а) Потвърждение, че за всички изменения, свързани с качеството на продукта, са подадени съответни заявления за промени в разрешението за употреба и че продуктът отговаря на изискванията на актуалните ръководства за качество на Комитета за лекарствени продукти за хуманната медицина.

б) Потвърждаване на последните одобрени спецификации на активното вещество и на крайния продукт (с датата на последното одобряване и номера на процедурата).

в) Качествен и количествен състав по отношение на активни и помощни вещества (с датата на последното одобряване и номера на процедурата).

2.5. Преглед на клиничните данни (клинично експертно становище)

Клиничното експертно становище трябва да отразява актуалното съотношение полза/риск за продукта, основаващо се на данните от периодичния доклад за безопасност и на данните за съотношението безопасност/риск, натрупани след разрешаването за употреба или след последното подновяване, като се посочва съответната нова информация.

Клиничното експертно становище трябва да включва още:

а) Потвърждение, че няма налични нови (неклинични и клинични данни), които променят или водят до нова оценка на съотношението полза/риск. Когато има нови неклинични данни, притежателят на разрешението за употреба може да представи експертно становище за неклиничните данни.

б) Потвърждение, че от гледна точка на безопасността разрешението за употреба на продукта в края на петгодишния срок може да бъде подновено за неограничено време или че всяко действие, препоръчано или започнато, трябва да бъде посочено и обосновано.

в) Потвърждение, че Изпълнителната агенция по лекарствата е била информирана за всякакви допълнителни данни, които са от значение за оценката на съотношението полза/риск за съответния продукт.

Сертификат(и) за съответствие на монографията на Европейска фармакопея относно спонгиформните енцефалопатии (TSE сертификат).

Модул 5:

5.3.6. Доклади от опита след пускане на пазара на лекарствения продукт

Представя се периодичен доклад за безопасност и/или допълнителен периодичен доклад за безопасност, и/или подробни списъци, и/или обобщени таблици (т.е. периодичен доклад за безопасност и/или допълнителен периодичен доклад за безопасност, обхващащ периода от последната крайна дата за включване на данни в предишния доклад до крайната дата за включване на данни в последния доклад, която е в рамките на 60 дни от датата на подаване на заявление за подновяване на разрешението за употреба). Данните от периодичния доклад за безопасност заедно с всеки представен преди това доклад трябва да обхващат период от 4 години и 4 месеца от датата на разрешаването за употреба или от последното му подновяване. Представя се обобщаващ свръзващ доклад, ако е приложимо.

Приложение № 20 към § 3

Изисквания към броя екземпляри от досието и към пробите, които се представят в Изпълнителната агенция по лекарствата при разрешаване за употреба/регистрация, промяна в разрешението за употреба/регистрация и подновяване на разрешението за употреба на лекарствени продукти

I. Досие

1. Разрешаване за употреба/регистрация

Представя се пълно досие в един екземпляр на хартиен и в един екземпляр на електронен носител (1).

Едновременно с него се представят на хартиен носител и допълнителните екземпляри, посочени в таблицата по-долу.

Документ	Брой
Допълнителни екземпляри от модул 1.1	1
Допълнителни екземпляри от модул 1.2	2
Допълнителни екземпляри от модул 1.3.1 на английски език (само ако досието е на
английски език)	2
Допълнителни екземпляри от модул 1.3.1 на български език (2)	3
Допълнителни екземпляри от модул 1.3.2 (3)	3
Допълнителни екземпляри от модул 1.3.3	3
Допълнителни екземпляри от модул 1.3.4	2
Допълнителни екземпляри от модул 1.3.5	2
Допълнителни екземпляри от модул 1.4	2
Допълнителни екземпляри от модул 1.5	2
Допълнителни екземпляри от приложенията на модул 1.2	2
Допълнителни екземпляри от модул 2	1
Допълнителни екземпляри от модул 3	1
Допълнителни екземпляри от модул 4 (1)	1

(1) Модул 4 и модул 5 може да се представят само на електронен носител, ако заявителят е декларирал, че ще ги представи на хартиен носител в срок до една седмица при поискване от страна на Изпълнителната агенция по лекарствата.

(2) Представят се и на електронен носител във формат Word (6,0 или по-висока версия).

(3) При процедурата по взаимно признаване макетите се представят най-късно 5 дни след ден 90 заедно със съгласуваните кратка характеристика, проект за данните върху първичната и вторичната опаковка и проект за листовка.

Писмените отговори на въпроси се представят в един екземпляр на хартиен носител и в един екземпляр на електронен носител, придружени от декларация за идентичност на информацията на двата вида носители. Изпълнителната агенция по лекарствата може да изиска допълнително копие.

2. Промяна в разрешение за употреба/регистрация

Документ	Брой	Вид на носителя
Заявление	2	Хартиен
	1	Електронен
Документация за промяна тип I	1	Хартиен
	1	Електронен (4)
Документация за промяна тип II	1	Хартиен
	1	Електронен (4)
Допълнителна информация	1	Хартиен
	1	Електронен (4)
Допълнителни екземпляри от кратка характеристика на	2	Хартиен
продукта/листовка на английски език (само ако досието
е на английски език)
Допълнителни екземляри от кратка характеристика на	2	Електронен (2), (4)
продукта/листовка на български език
Допълнителни екземпляри от макети на първичната и	3	Хартиен
вторичната опаковка на български език
Писмени отговори на въпроси	1	Хартиен
	1	Електронен (4)

(4) Придружено от декларация, че информацията е идентична с тази на хартиения носител.

3. Подновяване на разрешение за употреба

Документ	Брой	Вид на носителя
Заявление	2	Хартиен
	1	Електронен
Периодичен доклад за безопасност	1	Хартиен
	1	Електронен (4)
Eкспертно становище по качеството	1	Хартиен
	1	Електронен
Експертен клиничен доклад за оценка на актуалното	2	Хартиен
съотношение риск/полза за продукта	1	Електронен (4)
Актуална кратка характеристика на продукта	3	Хартиен
Предлагана кратка характеристика на продукта на	3	Хартиен
български език
Предлагана кратка характеристика на продукта на	2	Електронен (4)
български език
Предлагана кратка характеристика на продукта на	2	Електронен (4)
английски език (само ако досието е на английски език)
Задължение за подаване на заявление за промяна след	1	Хартиен
приключване на процедурата по подновяване въз основа на
данни от нови изпитвания, ако е счетено за необходимо
от оценителя
Становище или сертификат (ако е наличен) за съответствие	1	Хартиен
с изискванията на добрата производствена практика не по-
стар от три години, издаден от компетентен орган
Текстове на листовката и на първичната и вторичната	1	Хартиен
опаковки на английски език, одобрени във всяка държава -
членка на Европейския съюз (само за национални процедури)

(4) Придружено от декларация, че информацията е идентична с тази на хартиения носител.

II. Проби от крайния продукт

1. Разрешаване за употреба/регистрация

а) При национална процедура и в случаите, когато Република България е референтна държава членка, едновременно с подаване на заявлението се представят проби от най-малко две различни партиди краен лекарствен продукт (три различни партиди за парентерални продукти) и стандартни вещества в количество, достатъчно за извършване на два пълни анализа. При необходимост от по-голям брой проби за проверка на методите за контрол, включени в модул 3 на досието, Изпълнителната агенция по лекарствата може да изиска допълнителни проби.

б) В случаите, когато Република България е засегната държава членка, при поискване от Изпълнителната агенция по лекарствата се представят проби от крайния лекарствен продукт и стандартни вещества в срок до 7 работни дни.

2. Разширяване на обхвата на разрешение за употреба, промяна тип I в разрешение за употреба/регистрация, при която се изискват проби, съгласно приложение № 12, и промяна тип II (ако е необходимо)

Едновременно с подаване на заявлението се представя една проба от крайния продукт, а при поискване от Изпълнителната агенция по лекарствата - и допълнителни количества проби и стандартни вещества в срок до 7 работни дни.

III. Проби от активни вещества

Представят се в срок до 7 работни дни след поискване от Изпълнителната агенция по лекарствата.

IV. Проби от помощни вещества

Трябва да бъдат на разположение за представяне при поискване от Изпълнителната агенция по лекарствата.

Приложение № 21 към чл. 15а

(Ново - ДВ, бр. 33 от 2010 г., в сила от 30.04.2010 г.)

Лекарствени продукти по утвърдена рецептура

1. Spiritus salicylicus 1 % cutaneous solution

2. Spiritus salicylicus 2 % cutaneous solution

3. Spiritus Aethylicus 70 per cent cutaneous solution

4. Tinctura iodi 5 per cent cutaneous solution

5. Paraffinum liquidum (Oleum Vaselini) oral liquid

6. Spiritus Camphoratus 10 % cutaneous solution

7. Norsulfazolum (Sulfathiazol) cutaneous powder

8. Antimyco-Acid cutaneous solution

9. Antimyco-Beta cutaneous solution

10. Spiritus Mentholi 1 %

11. Tinctura crataegi, drops

12. Magnesium sulphate powder

13. Carbo activatus

14. Wishnevsky ointment

15. Solutio Rivanoli (Solution Ethacridine lactate 0,1 % cutaneous solution)

16. Solutio iodi spirituosa (Alcocholic iodine solution) 5 per cent cutaneous solution

17. Hydrogen peroxide 3 per cent cutaneous solution

18. Spiritus Lavandulae 1 % cutaneous solution

19. Lactic acid solution 3 per cent vaginal solution

20. Ammonia solution 10 per cent cutaneous solution

21. Solution Fuchsini 1 % w/w cutaneous solution

22. Anestesol cutaneous solution

23. Solutio Pyoctanini cutaneous solution

24. Permethrin cutaneous solution

25. Tinctura "Castellani - Hefe" cutaneous solution

26. Menthol 2 % ointment

27. Rivanol 1 % ointment

28. Tinctura Valerianae drops

29. Mixtura alba (Zinc ointment 1 g/10 g) cutaneous suspension

30. Kalii Permanganas (Potassium permanganate) powder for cutaneous solution

31. Salicylic acid/resorcinol cutaneous solution

32. Ichthyol 50 %, 10 % ointment

33. Oleum Ricini solution

34. Emulsio benzyl benzoate 25 % cutaneous emulsion

35. Dermatol cutaneous powder

36. Tinctura Menthae, drops

37. Expectorans № 5, syrup

38. Jodaseptadon cutaneous solution

39. Spiritus Aethylicus 90 per cent cutaneous solution

40. Spiritus Aethylicus 95 per cent cutaneous solution

41. Tinctura Castelani cutanfous solution.

Приложение № 22 към чл. 15а

(Ново - ДВ, бр. 33 от 2010 г., в сила от 30.04.2010 г.)

Модул 1: Административна информация

1.0. Придружително писмо

1.1. Съдържание на цялото досие (на всички модули от 1 до 3 включително)

1.2. Заявление съгласно приложение № 1 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "а"

Кандидатът трябва да посочи вида на заявлението и какви проби и стандартни вещества са приложени, ако има такива.

1.3. Информация за продукта

1.3.1. Кратка характеристика на продукта, проект за данните върху първичната и вторичната опаковка и проект за листовка на български език. Кратката характеристика на продукта е съгласно приложение № 11. Проект за данните върху първичната и вторичната опаковка и проект за листовка са в съответствие с изискванията на глава VI на ЗЛПХМ и наредбата по чл. 170 ЗЛПХМ.

1.3.3. Мостри от първична и вторична опаковка и листовка (по възможност).

1.4. Информация за експертите

Експертите по чл. 27, ал. 4 ЗЛПХМ трябва да изготвят подробни доклади от оценката на документите и данните, съдържащи се в досието за разрешаване за употреба, и в частност в модул 3 и експертните становища. От тях се изисква да разгледат критичните въпроси, свързани с качеството на лекарствения продукт, като изтъкнат всички данни, които са от значение за оценката.

Тези изисквания трябва да бъдат изпълнени под формата на представени в модул 2 на досието за разрешаване за употреба общо резюме на качеството. В модул 1 се представят декларации, подписани от експертите, заедно с кратка информация за тяхното образование, обучение и професионален опит.

Експертите трябва да имат подходяща специална или професионална квалификация.

Професионалната връзка между експерта и заявителя трябва да бъде обявена.

1.5. Специфични изисквания към документацията

1.6. Оценка на риска за околната среда

Там, където е приложимо, заявленията за разрешаване за употреба трябва да включват преглед на оценка на риска, в която се дава оценка относно възможните рискове за околната среда вследствие на използването и/или изхвърлянето на лекарствения продукт, както и предложения за подходящи указания и предупреждения в информацията за продукта (кратка характеристика на продукта, листовката и опаковките). Информацията по отношение на риска за околната среда се представя като допълнение към модул 1.

1.7. Информация по отношение на лекарствената безопасност

1.7.1. Система за лекарствена безопасност

1.8. Документите, посочени в раздел 6 на приложение № 1

1.9. Сертификат за Добра производствена практика или сертификат, удостоверяващ, че производството на лекарствения продукт е извършено в съответствие със стандарти, еквивалентни на стандартите на Добрата производствена практика, издаден от компетентен орган на държава от Европейското икономическо пространство или от държава, с която е в сила споразумение за взаимно признаване на инспекциите.

1.10. Списък на държавите, в които лекарственият продукт е разрешен за употреба

1.11. Списък на всички държави, в които е подадено заявление за разрешаване за употреба

1.12. Документи, удостоверяващи, че лицето, което подава заявлението, е упълномощен представител на лицето по чл. 26 ЗЛПХМ

1.13. Договор между притежателя на разрешението за употреба и отговорните за освобождаване на партиди/производство/внос

1.14. Легализирана декларация, подписана от квалифицираното лице, за съгласие за производство, контрол и т.н., възложено с договор от притежателя на разрешението за употреба (със заверка на подписа и правомощията на квалифицираното лице).

Модул 2: Лекарствени продукти по утвърдена рецептура

Резюметата на данните в модул 3 съдържат библиографски данни или експертни становища за дългогодишната и безопасна употреба на продукта.

Модул 3: Химико-фармацевтична документация за лекарствени продукти по утвърдена рецептура

I. Общото съдържание на модул 3 е, както следва:

3.1. Съдържание на модул 3

3.2. Данни

3.2.S. Активно вещество

3.2.S.1. Обща информация

3.2.S.1.1. Номенклатура

3.2.S.1.2. Структура

3.2.S.1.3. Общи свойства

3.2.S.2. Производство

3.2.S.2.1. Производител(и)

3.2.S.3. Контрол на активното вещество

3.2.S.3.1. Спецификация

3.2.S.3.2. Аналитични методики

3.2.S.3.3. Валидиране на аналитичните методики

3.2.S.3.4. Анализ на партиди

3.2.S.4. Система опаковка-затваряне

3.2.S.5. Стабилност

3.2.Р. Лекарствен продукт

3.2.Р.1. Описание и състав на лекарствения продукт

3.2.Р.2. Фармацевтично разработване

3.2.Р.3. Производство

3.2.Р.3.1. Производител(и)

3.2.Р.3.2. Производствена рецепта

3.2.Р.3.3. Описание на производствения процес и контрола по време на производството

3.2.Р.3.4. Контрол на критичните етапи и междинните продукти

3.2.Р.3.5. Валидиране и/или оценка на производствения процес

3.2.Р.4. Контрол на помощните вещества

3.2.Р.4.1. Спецификации

3.2.Р.5. Контрол на лекарствения продукт

3.2.Р.5.1. Спецификация(и)

3.2.Р.5.2. Аналитични методики

3.2.Р.5.3. Валидиране на аналитичните методики

3.2.Р.5.4. Анализ на партиди

3.2.Р.6. Стандартни вещества или сравнителни материали

3.2.Р.7. Система опаковка-затваряне

3.2.Р.8. Стабилност

3.2.Р.8.1. Обобщение на изпитванията за стабилност и заключение

3.2.Р.8.2. Данни за стабилност

3.2.R.3. Сертификат(и) за съответствие

II. Основни принципи и изисквания

1. Информацията се представя в две основни части: част 3.2.S - за активните вещества, и част 3.2.Р - за крайния лекарствен продукт. Когато лекарственият продукт съдържа повече от едно активно вещество, в част 3.2.S се представя пълна информация за всяко активно вещество поотделно.

2. Монографиите на Европейската фармакопея се прилагат за всички вещества, препарати и лекарствени форми, които са включени в нея. За другите вещества всяка държава членка може да изисква спазване на националната си фармакопея.

3. В случай че изходен материал, суровина, активно вещество или помощно вещество не са описани нито в Европейската фармакопея, нито във фармакопея на държава членка, би могло да се приеме съответствие с монография от фармакопеята на трета държава.

4. До името на всеки раздел на част 3.2.S се посочват името на активното вещество, за което се отнася съответният раздел, и неговият производител. До името на всеки раздел на част 3.2.Р се посочват името на лекарствения продукт, за който се отнася разделът, и съответната лекарствена форма. В модул 3 на досието специално внимание се отделя на следните елементи:

3.2.S. Активно вещество

3.2.S.1. Обща информация

3.2.S.1.1. Номенклатура

Информацията относно номенклатурата на активното вещество включва препоръчаното международно непатентно име; фармакопейно име (в Европейската фармакопея или ако в нея няма - в друга фармакопея), химично име/имена; фирмен или лабораторен код; други непатентни имена; регистрационен номер съгласно Chemical Abstract service (CAS №).

3.2.S.1.1.1. За растителни вещества: ботаническото научно име на растението/ята (род, вид, вариетет и автор), хемотип, общоприетото име на растителното вещество на латински и български език, използвани части от растението на латински език.

3.2.S.1.2. Структура

3.2.S.1.2.1. За растителни вещества: описание на растителното вещество (макро-, микроскопии), описание на съставките с известно терапевтично действие или маркери.

3.2.S.1.3. Общи свойства

Трябва да бъдат посочени физикохимичните и другите свойства на активното вещество, например външен вид, цвят, физично състояние, разтворимост, pH и pKa, точки на топене и/или кипене, хигроскопичност и др.

3.2.S.2. Производство

3.2.S.2.1. Производител(и)

Представят се имената, адресите и отговорностите на всеки производител.

3.2.S.2.1.1. За растителни вещества - имената, адресите и отговорностите на всеки производител, начин на производството и събиране на растенията, включително географският източник на лекарственото растение, условията за култивиране, събиране, обработка, сушене (включително производствени съоръжения, включени в производствения процес/ събирането), опаковка и условия на съхранение.

3.2.S.3. За растителни вещества - информация за пестициди, тежки метали, афлатоксини и микробиологично качество.

3.2.S.4. Контрол на активното вещество

3.2.S.4.1. Спецификация

Представя се спецификацията на заявителя за рутинен контрол на активното вещество.

3.2.S.4.1.1. За растителни вещества - изпитвания за пестициди, тежки метали, афлатоксини и микробиологично качество.

3.2.S.4.2. Аналитични методики

Представят се аналитичните методики на заявителя за изпитване на активното вещество.

3.2.S.4.3. Валидиране на аналитичните методики

Представя се информация за валидирането на аналитичните методики за изпитване на активното вещество.

3.2.S.4.4. Анализ на партиди

Представят се резултатите от контрола, проведен върху отделни партиди, и описание на съответните партиди (дата и място на производство, големина на партидите).

3.2.S.5. Система опаковка-затваряне

Представя се описание на системата от опаковката и нейното затваряне, както и техните спецификации.

3.2.S.6. Стабилност

3.2.S.6.1. Обобщение на изпитванията за стабилност и заключение

3.2.Р. Лекарствен продукт

3.2.Р.1. Описание и състав на лекарствения продукт

Представя се описание на крайния лекарствен продукт и неговия състав. Информацията включва описание на лекарствената форма и състава с всички съставки на крайния лекарствен продукт, тяхното количество, както и функциите на съставките:

а) Активните вещества:

За растително вещество/препарат - описание на растителното вещество/препарат, включително физично състояние, съотношение на растително вещество към растителен препарат; използвани разтворители за екстракция.

б) Помощните вещества независимо от тяхното естество и използваното количество, включително консервантите, стабилизаторите, сгъстителите, емулгаторите, подобряващите вкуса и аромата вещества и др.

Съставките на лекарствените продукти се обявяват по следния начин:

а) Веществата, включени в Европейската фармакопея, или ако не са включени там, в националната фармакопея на някоя от държавите членки - чрез заглавието на въпросната фармакопейна монография с посочване на фармакопеята.

б) Останалите вещества - чрез международното непатентно име (INN), препоръчано от Световната здравна организация, или ако няма такова - точното научно обозначение; веществата, които нямат международно непатентно име или точно научно обозначение, се описват чрез посочване как и от какво са произведени, допълнено, ако е необходимо, с други важни подробности.

В зависимост от лекарствената форма количеството на всяко активно вещество в крайния лекарствен продукт се посочва чрез дозова единица или за единица маса или обем.

3.2.Р.2. Фармацевтично разработване

Този раздел трябва да съдържа кратка информация относно състава, лекарствената форма, производствения процес, системата от опаковката и нейното затваряне, микробиологичните характеристики.

3.2.Р.2.1. За растително вещество/препарат - където е приложимо, се обсъждат резултатите, като се сравнява фитохимичният състав на продуктите, използвани в подкрепа на библиографски данни, и на разработвания растителен лекарствен продукт.

3.2.P.3. Производство

3.2.Р.3.1. Производител(и)

3.2.Р.3.2. Производствена рецепта

3.2.Р.3.3. Описание на производствения процес и контрола по време на производството

а) Посочват се различните етапи от производството, включително контролът на процеса и съответните критерии за приемане, така че да може да се направи оценка дали използваните за производството на лекарствената форма процеси биха могли да доведат до неблагоприятна промяна в съставките на продукта.

б) При непрекъснат производствен процес се представя пълна информация относно прилаганите мерки за осигуряване на хомогенността на крайния лекарствен продукт.

3.2.Р.3.4. Контрол на критичните етапи и междинните продукти

3.2.Р.3.5. Валидиране и/или оценка на производствения процес

Представят се описание и резултати от експерименталните изследвания за валидиране на критичните етапи и критичните изпитвания в процеса на производство.

3.2.Р.4. Контрол на помощните вещества

Представя се информация относно качеството и контрола на тези материали. Представя се информация, която да показва, че материалите отговарят на подходящи стандарти с оглед на предназначението им.

3.2.Р.5. Контрол на лекарствения продукт

Максималното допустимо отклонение от съдържанието на активното вещество в крайния лекарствен продукт трябва да не превишава ± 5 % по време на производството, ако няма достатъчно основание за по-голямо отклонение. За растителни продукти: допуска се максималното отклонение от съдържанието на активното вещество да бъде ± 10 % поради природния му произход, многокомпонентен състав и минимална концентрация на веществата, използвани за маркери. В изброените по-долу раздели се представя подробна информация за спецификациите (за освобождаване и за срока на годност), обосноваване на избора им, методите за анализ и тяхното валидиране.

3.2.Р.5.1. Спецификация(и)

Представят се спецификациите при освобождаване и за срока на годност на лекарствения продукт.

3.2.Р.5.2. Аналитични методики

3.2.Р.5.3. Валидиране на аналитичните методики

3.2.Р.5.4. Анализ на партиди

Представят се резултатите от анализ на партиди и описание на съответните партиди.

3.2.Р.6. Стандартни вещества или сравнителни материали

3.2.Р.7. Система опаковка-затваряне

Описва се системата от опаковка и нейното затваряне, включително идентичността на всеки материал за изработване на първичната опаковка, и се представят спецификациите им.

3.2.Р.8. Стабилност

3.2.Р.8.1. Обобщение на изпитванията за стабилност и заключение

Обобщават се видовете проведени изпитвания, използваните протоколи и резултатите от изпитванията. Заключението трябва да съдържа предложение за срок на годност и условия за съхранение, включително след отваряне, след разтваряне/разреждане/суспендиране (където е приложимо), обосновано с резултати от изпитванията за стабилност.

3.2.Р.8.2. Данни за стабилност

Форуми Блог

Последни Най-коментирани

Нов конкурс за младши магистрати !!! от ragazo на 04.06 10:29 755 мнения

приспадане на излежано наказание от loverelli на 04.06 10:04 6 мнения

Съдебна делба на УПИ. И неразбории съдийски... от julyanvonemona на 04.06 10:04 42 мнения

СРОК ЗА ОБЖАЛВАНЕ от gloriosus на 04.06 10:01 13 мнения

обвързаност по договор от vanila_ce на 04.06 09:57 6 мнения

Конкурси за мл.магистрати през 2010г. от joro73 на 04.06 09:54 2 мнения

План на бивш земеделски имот от julyanvonemona на 04.06 09:47 3 мнения

RSS eмисия Посети форума

Българският правен портал

НАРЕДБА № 27 OТ 15 ЮНИ 2007 Г. ЗА ИЗИСКВАНИЯТА КЪМ ДАННИТЕ И ДОКУМЕНТАЦИЯТА ЗА РАЗРЕШАВАНЕ ЗА УПОТРЕБА И РЕГИСТРАЦИЯ НА ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ

Раздел I.Общи положения

Раздел II.Изисквания към данните, които съдържа документацията за разрешаване за употреба и регистрация на лекарствени продукти

Допълнителни разпоредби

Заключителни разпоредби

Раздел I.
Общи положения

Раздел II.
Изисквания към данните, които съдържа документацията за разрешаване за употреба и регистрация на лекарствени продукти